他拉唑帕尼(talazoparib)是治疗卵巢癌的有效药物

　　他拉唑帕尼（talazoparib）是一种有效的PARP抑制剂，可在BRCA缺乏的癌症中诱导合成杀伤力，使其成为卵巢癌治疗的有吸引力的候选药物。但是，与其他临床批准的PARP抑制剂相比，其效用使其更易于与传统化学疗法相关联的副作用。我们试图在纳米颗粒递送系统中配制他拉帕尼，该系统允许腹膜内给药。这样做是为了专门针对晚期转移性卵巢癌的腹膜扩散，并提高他拉唑帕尼的治疗效果，同时最大程度地减少毒性副作用。他拉唑帕尼已开发并就其尺寸，负载和表面电荷进行了表征。在一组小鼠和人类身上测试了他拉唑帕尼和他拉唑帕尼将BRCA细胞系和剂量反应与目前使用的PARP抑制剂奥拉帕尼进行了比较。

　　在模仿晚期播散性疾病的Brca腹膜癌模型中体内测试了治疗效果。他拉唑帕尼的直径约为70 nm，具有中性表面电荷和约75％的包封效率，可在数小时内缓慢释放药物。剂量反应分析表明具有条件BRCA1 / 2，PTEN和TP53的鼠细胞株缺失的IC50最低。与对照组相比，按每周三剂的时间表给药的他拉唑帕尼减缓了疾病的进展，并导致终点腹水的小鼠明显减少。这些结果表明，缓释纳米制剂他拉唑帕尼有效地将PARP抑制剂疗法递送至腹膜腔，以进行弥散性癌症治疗。通过腹膜内他拉唑帕尼引入减少腹水形成的能力表明，这种治疗方法可能是治疗卵巢癌相关腹水和减慢疾病进展的有效方法。

　　卵巢癌是癌症死亡的第五大原因，最致命的妇科病的女性，每年一万四千人死亡在美国。三分之二的患者在疾病广泛扩散和转移时被诊断为疾病的晚期。这导致的<30％，这主要是5年存活率由于后期诊断和化学抗性的与连续复发。发生这种情况的原因是，肿瘤通过在重复化疗周期中获得的遗传和表观遗传变化逐渐适应并发展了抗药性。因此，近来关注于新疗法的开发，其旨在策略性地靶向特定途径，以期希望改善患者的存活率和生活质量。这些靶向疗法，如聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，经常利用合成致死。

　　PARP抑制剂（PARPis）会损害细胞通过碱基切除修复途径修复单链DNA断裂的能力，从而导致双链断裂，而同源重组（HR）途径缺陷的细胞无法修复双链断裂。由于15％的卵巢癌患者具有BRCA1或BRCA2基因的突变或失活，这在双链DNA断裂修复中起关键作用，而50％的患者被认为具有不良的HR通路，因此这些药物特别有效疾病。他拉唑帕尼（talazoparib）是迄今为止最有效的PARPis，与临床批准的奥拉帕尼相比，其功效更高，这是由于其增强了将PARP捕获在DNA上并产生细胞毒性损伤的能力。不幸的是，这种增强的效能也与负面影响与化疗药物比其他临床批准PARPis。在他拉唑帕尼的3期临床试验中，55％的患者经历了3-4级血液学不良事件，包括贫血，血小板减少或中性粒细胞减。他拉唑帕尼目前配制用于口服给药，对患者易于给药。然而，塔拉唑帕尼在大鼠中的生物利用度仅为56％，这意味着给定的剂量必须更高才能在肿瘤部位获得治疗相关的剂量。微信扫描下方二维码了解更多。