曲美替尼Trametinib联合oHSV可显著改善小鼠的生存期

　　曲美替尼已被证明是一种糟糕的血脑屏障渗透药物，在小鼠模型中大脑分布有限。oHSV治疗脑肿瘤增加了体内内皮细胞的激活，这意味着它可以增加中枢神经系统(CNS)无法进入的药物的渗透。因此，我们接下来通过LC-MS/MS评估oHSV感染对曲美替尼中枢神经系统渗透的影响。虽然没有明显的差异在小鼠血浆浓度的trametinib有或没有oHSV，在观察trametinib浓度显著增加肿瘤脑半球最后trametinib治疗后24小时(trametinib浓度带有大脑半球:20.03vs74.38nM的平均值；3.71倍的增长，P<0.0001，24小时)。　　

　　重要的是，这一效应仅限于肿瘤脑半球，曲美替尼在小鼠非肿瘤脑半球的分布无显著差异(曲美替尼单用和加oHSV的平均值分别为16.56nM和19.89nM)。然后我们使用Phoenix7.0建模软件对全血数据进行PK分析。脑-血浆百分比比率使用方程AUCBrain/AUCPlasma*100计算。　　

　　这些结果表明，增加oHSVtrametinib药物剂量增加的百分比trametinib分布式glioma-bearing大脑半球从18.9%到132%的等离子体接触。没有区别trametinib分布在非轴承半球oHSV添加到给药方案；然而，oHSV似乎转变PK概要文件，在最大brain-to-plasma浓度(Cmax)增长了49.6%非轴承半球肿瘤轴承半球和91.2%。　　

　　此外，这PK分析显示没有区别在trametinib暴露比较正常和肿瘤负担组织缺乏oHSV；然而，当加入oHSV时，肿瘤中曲美替尼的脑-血浆暴露率增加了近600%。　　

　　总的来说，我们的研究结果显示，曲美替尼和oHSV治疗后，可增加免疫缺陷胶质瘤小鼠的脑穿透，提高其生存效益。曲美替尼治疗也减少了巨噬细胞诱导的TNFα，这是一种与神经炎症和胶质瘤生长有关的细胞因子。　　

　　然而，TNFα也被认为是抗肿瘤免疫发展的重要参与者。因此，我们评估了oHSV联合曲美替尼治疗具有免疫能力的胶质瘤小鼠的疗效。与单独治疗两种方法相比，曲美替尼联合oHSV可显著改善小鼠的生存期，有几只小鼠在肿瘤植入后存活超过100天(中位生存期:oHSV+曲美替尼和oHSV的完全回归为84.5%vs66天，P=0.0194；oHSV+曲美替尼与单用曲美替尼的未确定vs53天，P=0.0184；oHSV+trametinib和PBS之间的未确定vs38天，P<0.0001)。　　

　　大约80%的小鼠(14/17)同时使用曲美替尼和oHSV治疗，肿瘤细胞植入后存活超过100天，没有可见的肿瘤负荷迹象，表明肿瘤完全根除。对幸存小鼠的MRI证实了完全应答。为了评估记忆t细胞对oHSV感染的可能性，我们将肿瘤细胞注射到对侧半球，再次挑战幸存的小鼠。虽然年龄匹配的对照组小鼠死于肿瘤负担，但100%的治疗小鼠仍然存活。　　

　　这表明在幸存的小鼠体内肿瘤发生了完全的排斥反应，并暗示了记忆t细胞抗肿瘤免疫的发展。为了评估T细胞在肿瘤排斥反应中的作用，我们评估了联合曲美替尼和oHSV对CD4或CD8T细胞衰竭小鼠的治疗效果。　　

　　当用t细胞消耗抗体治疗小鼠时，曲美替尼和oHSV联合治疗的生存优势降低。总的来说，这些结果表明，曲美替尼联合oHSV获得的生存益处依赖于CD4+和CD8+t细胞亚群，这些亚群在抗原再暴露时能够形成强大的效应记忆激活。详情请扫码咨询：