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达拉非尼与曲美替尼联合治疗NSCLC的证据

时间:2021-02-23 10:19 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  晚期非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是具有挑战性的疾病。化学疗法的有限用途表明需要更多的治疗选择。靶向治疗仍然是治疗非小细胞肺癌的重要工具。RAS–RAF–MEK–MAPK途径内的突变,特别是BRAF V600E突变,已成为具有该突变的NSCLC患者亚组的重要靶标。本文总结了临床证据,这些证据导致近期批准了达拉非尼和曲美替尼的组合治疗患有BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者。

达拉非尼

  使用达拉非尼,曲美替尼和其他药物治疗转移性黑色素瘤成功抑制BRAF和MEK引起了人们对也带有BRAF突变,尤其是NSCLC的多种其他恶性肿瘤的关注。

  临床前NSCLC细胞系研究表明,在带有BRAF V600E和非V600E突变的肿瘤细胞中,BRAF和MEK抑制剂作为单一疗法或联合疗法具有凋亡作用。然而,与BRAF或MEK抑制剂单一疗法相比,已证明结合BRAF和MEK抑制可导致V600E和非V600E突变的NSCLC细胞系中凋亡增加。

  使用威罗菲尼(无标签)在BRAF抑制2012首例报告在非小细胞肺癌显示出治疗反应;但是,这些结果是在患者尸检后发现的,因为患者在开始治疗3周后死于心力衰竭并发症。

  此外,2014年的病例报告还显示,患有BRAF V600E突变的NSCLC患者在标准化疗后接受二线维罗非尼治疗后仍具有持续的临床获益。进展后,停用维罗非尼,此后患者接受多西他赛治疗。然而,随着恶性腹水的发展,该患者转用达布拉非尼并在疾病进展之前持续了大约3个月的疾病反应。

  在临床试验的背景下,Planchard等首先评估了达拉非尼该研究于2016年发表在一项多中心,非随机,开放标签的II期研究中。该研究招募了78例已经接受了一线系统化疗的IV期NSCLC患者。患者每天两次口服150毫克达拉非尼。主要终点为总体缓解(PR或CR),次要终点为OS,PFS,缓解持续时间,超过12周的疾病控制,药代动力学以及达拉非尼的安全性和耐受性。在中位随访时间为10.7个月时,达拉非尼的中位暴露时间为4.6个月。在先前治疗的78位患者中,有26位(33%; 95%CI:23%–45%)观察到研究者评估的总体缓解,其中每种缓解均为PR。但是,在6周的首次评估中报告了73%的回复。PFS中位数为5.5个月。

  值得注意的是,84位患者中的83位(99%)发生了至少一项不良事件,而84位患者中的45位(54%)经历了2级或更高的不良事件。常见的3级不良事件是皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌的发展,分别在12%和5%的患者中观察到。只有6%的患者发生不良事件,导致停用达布拉非尼。最常见的不良事件是1-2级发热(占患者的33%)和角化过度(占患者的29%)。

  这项研究还评估了BRAF V600E突变的NSCLC中达拉非尼和曲美替尼的组合,作为两个单独的队列未包括在II期达拉非尼单药治疗结果中。还对这些患者进行了II期,多中心,随机,开放标签研究,该研究招募了57名患者,这些患者在连续21天的周期中每天两次(口服)接受达拉非尼 150 mg每天两次(口服),每天接受曲美替尼2 mg(口服)。与达布拉非尼单一疗法研究一样,主要终点是总体反应(PR或CR)。

  早期结果报道,在57名患者中,有36名(63.2%[95%CI:49.3-75.6])达到了研究者评估的总体反应。在9名患者(16%)维持SD的情况下,研究人员发现,有45名患者(78.9%)保持了疾病控制(CR + PR + SD)。PFS为9.7个月(6.9-19.6),而反应时间为9.0个月(6。9–18.3)。与达拉非尼单药治疗一样,最常见的不良事件是1-2级发热(据报道有44%的患者)。57名患者中有32名(56%)出现严重不良事件,包括发热(16%),贫血(5%),精神错乱(4%),食欲下降(4%),咯血(4%),高钙血症( 4%),恶心(4%)和皮肤鳞状细胞癌(4%)。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症(9%),低钠血症(7%)和贫血(5%)。微信扫描下方二维码了解更多:

曲美替尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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