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达拉非尼Dabrafenib的毒性较轻

时间:2021-02-22 15:40 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  研究首次证明了靶向治疗在之前未治疗的黑色素瘤脑转移中的活性。在之前未经治疗的无症状黑素瘤脑转移患者中,有9/10有脑转移的收缩,包括4个完全缓解,体积较大的脑转移患者减少68%。所有病例颅内疾病减少均伴有颅外减少。黑素瘤脑转移患者通常存活不到5个月;然而,在这项研究中,所有10名患者都存活了5个月,其中2名患者具有持久的抗肿瘤活性,生存期超过12个月。一名患者在19个月后仍在接受治疗。  

达拉非尼,Dabrafenib

  由于正常大脑中大量野生型BRAF具有潜在的神经毒性作用,所以专门合成达拉非尼来防止血脑屏障的穿透。临床前研究表明,通过大脑浓度、pERK抑制和PET成像(未发表的数据)测量,单次给药后母药对完整血脑屏障的穿透最小。  

  脑大转移破坏血脑屏障可能是药物穿透脑肿瘤的机制。既往反应后的脑转移的复发和/或进展可能是由颅外部位观察到的相同机制介导的,尽管特定部位的机制,如血脑屏障的“再愈合”也值得探索。  

  脑转移瘤的反应突出了RECIST指南评估小脑病变反应的不足。我们采用钆增强MRI和最小尺寸为3mm的修正反应标准,使大多数脑转移患者纳入。  

  本研究特意富集了非v600ebraf突变的转移性黑色素瘤,是第一个在该组报告PFS的研究。活性在V600K和V600Gbraf突变黑色素瘤中得到证实。虽然V600K组的缓解率低于V600E组braf突变黑色素瘤,但RP2D组的PFS是相等的。更大规模的研究包括非v600e突变黑色素瘤将提供更准确的抗肿瘤活性估计,未来的试验不应排除这些患者。相比之下,在K601E突变的患者中,无反应平行于vemurafenib的数据显示较少的抑制  

  达拉非尼也具有抗非黑色素瘤V600Ebraf突变型癌症的活性,包括甲状腺乳头状癌、结直肠癌、卵巢癌、NSCLC和GIST。进一步的研究应该对这些肿瘤类型中的braf突变亚群进行富集。  

  达拉非尼的毒性较轻,所有队列中只有24%的患者出现了高于2级的AEs。在超过5%的患者中,只观察到3种2级或更高的毒性,包括皮肤鳞状细胞癌或角化棘皮瘤(11%)、疲劳(8%)和发热(6%)。小于5%的患者出现2级或更高级别的关节痛。vemurafenib通常报道的光敏性,15没有观察到。vemurafenib诱导的光敏性似乎是药物化学结构的一种特性,与BRAF抑制无关。至少2级的发热发生在6%的患者中,通常是在治疗过程的早期单独发作,并采用保守措施管理,几乎所有病例都继续用药。  

  角化性皮肤病变的范围,包括疣、跖掌过度角化、光化性角化、脂溢性角化和鳞状细胞癌,与vemurafenib报道的相似。未观察到非皮肤鳞状细胞癌。迫切需要对BRAF抑制剂诱导的角化病变进行通用的临床-组织病理学分类,以确保BRAF抑制剂之间的一致命名和准确比较,并确定最佳治疗方案。这些病变可能是由BRAF野生型细胞(如角质形成细胞)中MAP激酶通路的反常激活引起的,该细胞携带BRAF上游致癌基因的改变(如RAS)。  

  在达拉非尼治疗后,几乎所有braf突变的转移性黑色素瘤都萎缩了,但大多数患者出现了获得性耐药,RP2D的中位PFS为5.5个月。LDH正常或ECOGPS为0的患者PFS较LDH高或ECOGPS为1或2的患者长,提示疾病负担可能影响反应耐久性。获得性耐药的多种可能机制现已被描述。下游MAP激酶通路在BRAF抑制的肿瘤中保持活性的频率导致了正在进行的dabrafenibGSK2118436联合MEK抑制剂trametinib(GSK1120212)的I期研究,该研究富集于BRAF突变转移性黑色素瘤(NCT01072175)患者。  

  本研究受到样本量的限制,正如预期的第一人类一期研究一样。进一步的试验正在进行中,以证实单药达拉非尼的抗肿瘤活性,包括一项针对无症状脑转移患者的II期试验(NCT01266967)和一项达拉非尼与达卡巴嗪的III期随机对照试验(NCT01227889)。  

  总之,dabrafenib是一种高活性的v600突变型BRAF抑制剂,在V600E黑色素瘤中具有高应答率,是同类药物中第一个证明对黑色素瘤脑转移有效的药物。在黑素瘤的临床试验中,传统的做法是根据临床前预测药物在完整的中枢神经系统中的分布情况,排除脑转移患者。我们希望,V600braf突变黑色素瘤脑转移的有效药物治疗的出现,将导致新的试验设计,允许在未来纳入这类患者。详情请扫码咨询:

达拉非尼,Dabrafenib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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