曲美替尼Trametinib与多西紫杉醇进行比较

　　KRAS是NSCLC中最常见的突变癌基因，与肺癌患者预后不良相关。在一项I期研究(NCT01192165)中，单药治疗对多药化疗耐药的kras突变型NSCLC的疗效得到证实。在这项II期研究中，对于一线铂类治疗失败的kras突变型IV期NSCLC患者，曲美替尼与多西紫杉醇进行了比较。　　

　　总的来说，服用曲美替尼的患者比服用多西他赛的患者有更多的临床显著的不良事件，包括致命的严重事件。在曲美替尼治疗的NSCLC患者中最常见的AEs是皮疹、腹泻、恶心和高血压，这是已知的曲美替尼的作用。　　

　　与多西紫杉醇相比，曲美替尼更容易发生呼吸困难(33%对19%)，包括3/4级事件(10%对2%)。本研究中出现的呼吸困难发生率高于使用曲美替尼治疗的晚期或恶性黑色素瘤，可能反映了转移性NSCLC的自然病程，而不是非NSCLC患者特有的基于曲美替尼的毒性。曲美替尼有5例致死性不良反应，多西紫杉醇没有致死性不良反应。　　

　　在接受曲美替尼治疗的kras突变型NSCLC患者中，12%的应答率表明，与另一种变构MEK抑制剂selumetinib相比，有一种单药活性，在kras突变的NSCLC中未观察到单药活性。然而，这一有限的单一活性表明，需要努力识别更有可能反应的kras突变患者亚群和/或开发基于MEK抑制剂的联合治疗策略。　　

　　KRAS突变的NSCLC患者群体是不同点突变的异质性混合，特异性KRAS突变的识别对患者的选择和治疗管理具有重要的临床意义，本研究中发现了8种KRAS突变，超过1 / 3的人群中报道了G12C，这与之前的研究一致。体外研究数据表明，与AKT信号通路相比，KRAS G12C或G12V突变的细胞株对MEK/ERK依赖性更强，因此可能对MEK抑制更敏感。在我们的研究中，与多西紫杉醇组相比，曲美替尼治疗的KRAS G12V突变患者PFS有改善的趋势，但数量相对较少，需要进一步的研究。G12C和其他KRAS亚型突变治疗之间的临床结果没有总体差异。　　

　　虽然在这一选定的患者群体中，曲美替尼并没有表现出对多西他赛的优越性，但将包括曲美替尼在内的MEK抑制剂与其他生物药物、化疗或放疗联合使用是有充分理由的。Janne等人报道的一项随机II期试验显示，与单药多西紫杉醇相比，selumetinib联合多西紫杉醇治疗kras突变型NSCLC患者的PFS和ORR均有改善。　　

　　一项联合曲美替尼Trametinib和多西紫杉醇的Ib期临床试验的初步数据为该策略提供了进一步的证据，该研究报告了化疗难治性kras突变型NSCLC患者的ORR为28%。临床前研究进一步表明，MEK抑制剂联合PI3K抑制剂或BCL-XL也可能是治疗kras突变型肺癌的有效策略。需要进一步的明确研究来确定这些基于MEK抑制剂的联合治疗kras突变型NSCLC患者的有效性和耐受性。详情请扫码咨询：