曲美替尼Trametinib和达拉非尼对ORR产生了很大的治疗效果

　　BRF113928研究表明，达拉非尼是一种治疗BRAFV600E阳性非小细胞肺癌的有效单一药物;然而,观察到奥尔27%(95%CI18%-38%)并不代表有意义的优势可以治疗基于置信区间的下限为18%,这与报道奥尔与多西他赛(单独或与ramucirumab),培美曲塞或pembrolizumab批准药物的第二线治疗非小细胞肺癌。　　

　　相比之下，同时给予曲美替尼和达拉非尼对ORR产生了很大的治疗效果(63%;95%CI49%-76%)，其中64%的患者反应持续6个月或更长时间。与FDA批准的二线治疗相比，这是一个有意义的优势。类似地，达拉非尼和曲美替尼在化疗naïve患者中的ORR为61%(95%CI为44%-77%)，反应持续时间为59%(持续时间≥6个月)，也代表了与铂类双重化疗相比的显著优势。　　

　　这些结果在BRAFV600突变型NSCLC的自然历史背景下被考虑，使用了IFCT和美国EHR登记中获得的数据。登记数据存在局限性，临床医生的回应文件没有标准化，有相当比例的BRAFV600状态缺失数据。然而,考虑到非常大的科目包括IFCT注册表,分析包含足够的信息来描述反应第一列车线与非小细胞肺癌患者的化疗的子集窝藏BRAFV600E突变,并允许美国食品和药物管理局认为BRAFV600突变不是更有利的预测对标准治疗的反应。　　

　　同时使用达拉非尼和曲美替尼的不良反应已经在黑色素瘤患者的研究中得到了很好的描述，在本综述中没有发现新的不良反应。达拉非尼和曲美替尼并发用药的严重风险包括发生新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤、出血、间质性肺疾病、心肌病和严重发热反应。常见不良反应(发生率≥20%)为发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽、呼吸困难。最常见的3-4级不良反应(≥20%)为发热、乏力、呼吸困难、呕吐、皮疹、出血和腹泻。与黑色素瘤患者相比，非小细胞肺癌患者低钠血症的发生率较高，这可能反映了潜在疾病或之前使用铂基化疗的情况。FDA得出结论，考虑到总体缓解率的高幅度和持久性，以及疾病的不可治愈性(5年生存率低于20%)，同时使用达拉非尼和曲美替尼的严重风险对患者来说是可以接受的。　

　　根据一线和二线治疗的ORR大小，以及这些反应的持久时间，FDA确定观察到的治疗效果提供了有效的实质性证据。在做出这一决定时，FDA指出，持久的总缓解率可能是不常见的、严重的和威胁生命的癌症患者的直接临床获益的证据，如不可切除或转移性基底细胞癌或ROS-1阳性NSCLC，这些都有令人不满意的替代方案。这一方法也得到了FDA的meta分析的支持，该meta分析表明，在转移性NSCLC中，一种对ORR有较大影响的药物可能会导致PFS[11]的显著改善。鉴于观察到的ORR的大小和这类非小细胞肺癌的罕见性，FDA决定，针对化疗对照进行随机试验，以确定PFS或OS等时间-事件终点的治疗效果是不可行的。　　

　　基于这一良好的获益-风险评估，FDA于2017年6月22日批准了dabrafenib和trametinib用于BRAFV600E突变转移性NSCLC的治疗。表55总结了FDA的益处-风险分析。由于KaplanMeier估计的反应持续时间中位数不稳定或不可估计，诺华公司同意在上市后对所有入组患者进行更长的随访，以更好地描述反应的持久性，并获得该人群OS的初步估计值。这些OS数据可用于指导未来在该患者群体中的试验设计。　　

　　FDA同时批准了首个NGS肿瘤小组试验——OncomineDx靶向试验，用于检测BRAFV600E、EGFR突变和ROS1融合，用于选择符合靶向治疗条件的NSCLC患者。通过在单个NSCLC组织标本中识别这些分子异常，本小组将有助于患者管理。详情请扫码咨询：