背景:抑制MEK可抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡；因此，这种酶是一个关键的抗癌靶点。曲美替尼（Trametinib）是一种选择性口服MEK1/MEK2抑制剂。我们的目的是确定曲美替尼（Trametinib）的最大耐受剂量和2期推荐剂量，并评估其安全性、药代动力学、药效学和晚期实体瘤患者的反应率。
方法:我们开展了一项多中心一期研究，研究对象是具有足够器官功能的晚期实体肿瘤患者。研究分为三个部分:剂量递增以确定最大耐受剂量；确定推荐的2期剂量；以及药效学变化的评估。分析间歇和连续给药方案。采集血样和肿瘤活检标本，以评估药代动力学和药效学变化。不良事件用普通毒性标准定义，肿瘤反应用实体瘤反应评价标准测定。
结果:我们纳入了206例患者(平均年龄58·5岁，年龄范围19-92岁)。剂量限制毒性作用包括皮疹(n=2)，腹泻(n=1)，和中央浆液性视网膜病变(n=2)。最常见的治疗相关不良事件是皮疹或痤疮样皮炎(n=165；80%)和腹泻(87；42%)，以1、2年级为主。
最大耐受剂量为3mg，每日一次，推荐2期剂量为2mg，每日一次。曲美替尼（Trametinib）的有效半衰期约为4天。在推荐的2期剂量下，该药物暴露剖面显示出较低的患者间可变性和一个小的波峰/波谷比(1.81)。此外，在整个给药期间，血浆中的平均浓度大于临床前的目标浓度。可见通路抑制和临床活性，记录21(10%)客观反应。
解释:推荐的2期剂量为每天1次2毫克曲美替尼（Trametinib）是可耐受的，副作用可控。曲美替尼（Trametinib）对预期靶点和临床活性的抑制使其作为单一疗法和联合疗法进一步发展成为可能。详情请扫码咨询：
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