达拉非尼dabrafenib单药治疗BRAFv600突变NSCLC患者的抗肿瘤活性

　　这项2期研究显示了达拉非尼单药治疗BRAFv600突变NSCLC患者的抗肿瘤活性。我们报告了78例既往接受过BRAFv600突变转移性非小细胞肺癌的达拉非尼单药治疗的确诊ORR为33%，DCR为58%。中位PFS和DOR分别为5.5和9.6个月。治疗持续时间长，见效快，73%的治疗在第6周首次基线后评估时被初步观察到。临床活动数据的独立审查结果与研究者评估的反应一致。　　

　　这些接受过1-3种治疗方案的患者的初步生存数据显示，中位生存期为12.7个月。到目前为止，除了EGFR基因激活突变或ALK重排的癌症患者外，晚期NSCLC患者的靶向治疗选择有限。BRAF抑制剂对转移性BRAFv600e突变型肺癌的抗肿瘤活性主要在孤立的临床病例、一组35例患者的回顾性病例系列和一组19例患者的basket试验中报道。　

　　在最近报道的2期basket研究中，19例BRAFv600突变型NSCLC患者接受BRAF抑制剂vemurafenib治疗，ORR为42%，中位PFS为7.3个月，与在更大队列中观察到的临床活动相似。目前的结果也与BRAFV600E转移性黑色素瘤观察到的结果比较良好(中位PFS和DOR分别为5.1个月和5.5个月)。然而，交叉试验比较应谨慎解释。BRAFV600E突变激酶被认为是不同癌症的有前途的治疗靶点，靶向突变激酶是恶性BRAFv600突变黑色素瘤的标准治疗方法　　

　　虽然比较试验应该被谨慎，在当前的研究中，dabrafenib临床上明显的抗肿瘤活性增加反应率和延长PFS和操作系统与以前相比没有患者的治疗(反应率10%，2-3个月PFS，和操作系统7到10.5个月的表皮生长因子受体和筛选野生型肿瘤患者接受多西他赛和EGFR-TKI)。与已批准的二线和三线NSCLC的治疗方法相比，达拉非尼治疗的患者也可以耐受AEs。　　

　　接受达拉非尼治疗的患者中有35例(42%)出现SAE，而接受多西紫杉醇治疗的患者中有42%，接受厄洛替尼治疗的患者中有37%。因此，对于BRAFV600E非小细胞肺癌患者来说，这是一个合理的治疗选择。然而，患者的反应率BRAFV600E突变处理dabrafenib确实是低与观察到的响应率>50%，相比其他靶向治疗oncogene-drivennsclc患者包括应对EGFR-TKIs表皮生长因子受体激活mutations和响应在患者体内碱性rearrangement.30筛选抑制剂。　　

　　本研究中常见的AEs，但一般不严重或不危及生命。在接受达拉非尼治疗时，有1例患者在使用Xa因子抑制剂时死于颅内出血，研究者认为这与达拉非尼治疗有关。虽然一些患者需要中断或减少剂量，但大多数患者按预期日剂量治疗。AEs主要与皮肤有关(角化过度、皮肤乳头状瘤、皮肤干燥)；其他常见的AEs包括发热、虚弱、食欲减退、恶心、咳嗽、疲劳和脱发。与其他BRAF抑制剂一样，达拉非尼与皮肤鳞状细胞癌(12%)或角化棘皮瘤(8%)的发生有关，这与治疗黑色素瘤的观察结果相似。32个病灶通常出现在治疗的头几个月，并通过简单切除而不停用达拉非尼得到有效的处理。没有进一步收集关于SCC和KAs的前瞻性信息，因为根据机构(非协议规定)的惯例，协议要求机构通过手术摘除它们。除了衰弱、食欲下降、皮肤干燥和咳嗽的发生率在本研究中更高外，AE数据与黑素瘤研究中相似。　

　　人们普遍认为，需要对基因突变进行更系统的分析，以确保NSCLC患者接受最合适的治疗，但这对于罕见的基因组变化(小于1-2%)来说仍然是一个挑战。考虑到BRAFV600E在非小细胞肺癌中的低发生率(1.5%)，对大量非小细胞肺癌患者进行分子预筛选的能力在本研究中至关重要。研究表明，braf突变的黑素瘤在80%的病例中>携带V600E突变，而braf突变的nsclc仅在大约50%的病例中携带V600E突变。由于BRAF筛查在大多数分子平台上广泛适用于黑色素瘤，局部检测应该是实时可用的，并且在大多数肿瘤学环境中应该是可重复的。　　

　　本研究报告的患者的临床特征表明了筛查所有患者的致癌驱动因素的重要性，而不是仅通过临床特征(不吸烟女性)来选择他们进行多重基因组检测。与EGFR突变和ALK重排的患者相比，以前和现在的吸烟者中BRAF突变的频率是惊人的，在这些患者中从不吸烟者更常见，然而这些改变几乎只出现在腺癌中。选择的患者临床病理特征的基础上(除了腺癌组织学)可能是有限的子集BRAFV600ENSCLC表明分子遗传鉴定指导病人的选择至关重要，应该包括吸烟史的患者。　　

　　总之，据我们所知，本研究是首次针对BRAFv600e突变型NSCLC进行BRAF抑制试验。达拉非尼在大量患者中诱导了持久的临床反应，且具有可接受的安全性。本研究定义了一种新的转移性非小细胞肺癌分子亚群，其中达拉非尼在该分子亚群中表现出显著的抗肿瘤活性。　　

　　这些结果强调了在晚期NSCLC患者中筛查BRAF基因改变的重要性，特别是在EGFR和ALK阴性的患者中。本研究的潜在局限性是，只纳入BRAFv600e突变的患者，排除了对其他BRAF突变型和野生型NSCLC中dabrafenib活性的分析，以及在进展时缺乏系统的肿瘤活检来评估BRAF抑制耐药机制。　　

　　关于BRAF抑制剂治疗的另一个潜在限制是，对于EGFR或ALK重排突变的患者，与靶向治疗相比，BRAF抑制剂治疗的应答率较低。然而，在黑色素瘤研究中观察到，MEK和突变型BRAF激酶的预先抑制可能是一种比单独BRAF抑制获得更高数量和更持久反应的策略。在这项研究中还有两个队列涉及达拉非尼dabrafenib和曲美替尼的联合治疗正在进行中。第一个联合队列纳入了第二至第四行转移性BRAFv600e突变NSCLC患者，第二个队列纳入了一线患者。详情请扫码咨询：