达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼可实现持久生存

　　背景：　　

　　此前对联合治疗(NCT01584648)的分析表明，在BRAFV600E/k突变转移性黑色素瘤中，达拉非尼和曲美替尼联合治疗比达拉非尼单药治疗有更好的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。该研究对所有存活患者进行了≥36个月的随访，持续评估3年的里程碑式疗效和安全性。　　

　　患者和方法：　　

　　这项3期双盲研究纳入了BRAFV600E/k突变体不能切除的iii期或IV期黑色素瘤患者。患者随机接受达拉非尼(150mg，每日两次)加曲美替尼(2mg，每日一次)或达拉非尼加安慰剂。主要终点为PFS；次要终点为总生存率、总反应、反应持续时间、安全性和药代动力学。　

　　结果：　　

　　2012年5月4日至11月30日期间，947名筛查患者中的423人被随机分配到接受达拉非尼联合曲美替尼(n=211)或达拉非尼单药治疗(n=212)。在数据截止点(2016年2月15日)，联合治疗的结果仍然更好:达拉非尼联合曲美替尼3年PFS为22%，单药治疗为12%，3年OS为44%，单药治疗为32%。25名接受单药治疗的患者转为联合治疗，并在单药组下继续随访(根据意向治疗原则)。　　

　　联合用药组存活3年的患者中，58%仍在服用达拉非尼+曲美替尼。在最有利的亚组(乳酸脱氢酶正常和<3个有转移的器官部位)，联合使用3年的OS达到62%，而在不利的亚组(乳酸脱氢酶升高)仅为25%。达拉非尼联合曲美替尼的安全性与先前的临床试验观察一致，长期使用后未发现新的安全信号。　　

　　结论：　　

　　这些数据表明，在BRAFv600突变转移性黑色素瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼可实现持久(≥3年)生存，支持长期一线联合用药。　　

　　在最近的治疗进展之前，转移性黑色素瘤患者的预后很差，5年生存期约为6%，中位总生存期(OS)为7.5个月。抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(anti-CTLA-4)疗法ipilimumab是首个在分子非选择性晚期黑色素瘤人群中显示持续临床获益≥5年的药物。　　

　　最近，BRAF和MEK抑制剂(BRAFi/MEKi)联合用药和抗程序性死亡-1(anti-PD-1)检查点抑制剂免疫治疗方案在转移性黑色素瘤患者的3期临床试验中显示了显著改善的临床结果；然而，这些研究的随访时间限制在≤2年[3-9]。靶向治疗被认为与继发耐药性发展后的快速恶化和死亡有关；然而，缺乏来自长期、大规模随机研究的证据。BRAFv600突变黑色素瘤目前有多种治疗方法，为了优化治疗，需要更好地了解长期使用现有疗法可获得持久获益和维持耐受性的患者的比例和特征。　　

　　在BRAFV600E/k突变的IIIC期不可切除或IV期转移性黑色素瘤患者的随机2期和3期试验中，达拉非尼和曲美替尼(D+T)联合治疗显示，与BRAF单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼(D+T)的无进展生存期(PFS)和OS均有改善。D+T的安全性在这些研究中是一致的，在这些研究中，联合使用与增生性皮肤病变的减少有关。与BRAFi单药治疗相比，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)的发热频率和严重程度更高。　　

　　COMBI-d在最近的分析，随机、双盲、3期临床试验的D+T和dabrafenib单一疗法(dabrafenib+安慰剂)，平均随访20.0个月的D+T单一疗法的胳膊手臂和16.0个月，中位数PFS是11.0和8.8个月(HR0.67；95%可信区间(CI)，0.53-0.84；P=0.0004]，中位OS为25.1个月vs18.7个月(HR，0.71；95%置信区间，0.55--0.92；P=0.0107)，2年总生存率为51%vs42%　

　　这些发现证实了初步分析的联合用药的结果，并与D+T与vemurafenib的随机3期联合用药研究的结果一致。最长随访日期D+T在随机研究(平均45.6个月)公布的第二阶段BRF113220研究(C)部分评估D+T(n=54)与dabrafenib单一疗法(n=54)，其中D+指善待病人有2-3年PFS的25%和21%，分别和2-3年OS的51%和38%。这些试验的汇总数据(中位随访20.0个月)显示，正常基线血清乳酸脱氢酶(LDH)和<3个包含转移的器官部位是最能预测持久结果的因素；具有这两种特征的患者2年PFS为46%，2年OS为75%。　　

　　在这里，我们报告了一项更新的3年里程碑式的3期联合d试验分析，包括更新的PFS、OS、最佳响应和安全性分析。详情请扫码咨询：