达拉非尼联合曲美替尼Trametinib降低了黑色素瘤患者的复发

　　背景:在3期联合ad试验中，与安慰剂相比，辅助剂达拉非尼联合曲美替尼降低了切除术后brafv600突变型III期黑色素瘤患者的复发风险。这项预先指定的探索性生物标志物分析旨在评估辅助靶向治疗的潜在预后或预测因素和耐药机制。

　　方法:COMBI-AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，比较了达拉非尼150mg口服2次/d+曲美替尼2mg口服1次/d与两组匹配的安慰剂。根据美国癌症联合委员会第7版标准，研究参与者至少18岁，并接受了IIIA期(淋巴结转移>1mm)、IIIB或IIIC皮肤黑色素瘤的完整切除，带有BRAFV600E或BRAFV600K突变。患者按突变类型和疾病分期分层，通过交互式语音应答系统随机(1:1)分配到两个治疗组。　　

　　患者、医生和分析数据的调查者对治疗分配进行了掩盖。主要终点为无复发生存期，定义为从随机分组到疾病复发或因任何原因死亡的时间。生物标志物评估是该试验预先规定的探索性结果。我们通过下一代DNA测序评估了肿瘤的内在基因组特征，通过纳米串RNA分析评估了肿瘤微环境的特征，这可能提供预后和预测信息。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号NCT01682083，正在进行，但不再招募参与者。　

　　研究发现:在2013年1月31日至2014年12月11日期间，共有870名患者参加了该试验。数据截止(2018年4月30日)，达拉非尼联合曲美替尼组的中位随访时间为44个月(IQR38-49)，安慰剂组为42个月(21-49)。368例患者(DNA测序组)评估了肿瘤内在基因组特征，507例患者(纳米串生物标记组)评估了肿瘤微环境特征。MAPK通路基因在基线时的改变并不影响治疗效果或临床结果。IFNγ基因表达特征高于中位数是两种治疗组中延长无复发生存期的预后。　　

　　肿瘤突变负担是安慰剂组中独立的无复发生存预后(高TMB，排名前三;危害比[HR]为0.56,95%CI为0.37-0.85,p=0.0056)，而达拉非尼加曲美替尼Trametinib组无此情况(0.83,95%CI为0.53-3.32,p=0.44)。低两个梯级的肿瘤突变负担患者似乎从靶向治疗中获得了实质性的长期无复发生存期(HR[相对于安慰剂]0.49,95%CI0.35-0.68,p<0.0001)。然而，具有高肿瘤突变负担的患者在靶向治疗中获益似乎不那么明显(HR[相对于安慰剂]0.75,95%CI0.44-1·26,p=0.27)，特别是当他们的IFNγ信号低于中位数(HR0.88[95%CI0.40-1.93]，p=0.74)。　　

　　解释:肿瘤突变负担单独或与IFNγ基因表达标志或其他适应性免疫反应标志物联合可能与鉴别可能从靶向治疗获得临床益处的III期黑色素瘤患者相关。需要在前瞻性临床试验中进一步验证。详情请扫码咨询：