在参与PALOMA-3研究的521名患者中，有459名具有基线（治疗第1天）血浆样本的患者，其中287名患者具有匹配的治疗结束时间（EOT）。与整个PALOMA-3研究人群相比，与该组配对样品的患者具有相似的帕博西尼（爱博新）获益。在没有可用匹配的治疗结束样本的患者中（n = 172），有94例未进展（94 / 172，54.6％），而在匹配组中有74例（74 / 287，25.8％）。我们首先确定了配对的第1天和EOT样品用于血浆DNA外显子组测序，以全面评估帕博西尼加氟维司群。
为了鉴定具有足够的肿瘤纯度用于外显子组测序的配对血浆样品，我们使用靶向扩增子板开发了一种新颖的拷贝数和纯度靶向测序策略，该扩增板包括在乳腺癌通常丢失的区域中约有1000个单核苷酸多态性（SNP），并将其与用于PIK3CA和ESR1突变的数字PCR数据相结合。使用这种方法，我们确定了接受帕博西尼加氟维司群治疗的16例患者，这些患者在第1天和EOT时血浆中的肿瘤DNA纯度较高（> 10％肿瘤纯度），并且有足够的材料用于外显子库的制备。其中，第1天ctDNA中有9/16（56.3％）具有PIK3CA突变，而6/16（37.5％）具有ESR1突变。五名患者具有匹配的种系DNA，另外还对3个其他不匹配的种系DNA样本进行了测序，以扩展种系面板以过滤测序噪音。由于氟维司群加安慰剂组只有6名患者符合了符合质量控制标准的匹配样本，因此未进行测序。
血浆DNA进行外显子组测序，中值深度为164X（范围139 – 212），种系DNA测序中值深度为47X（范围34 – 58）。第1天的两个样本有污染的证据，这些对被排除在对比配对分析之外。第1天样本中可检测到的非同义变体的数量在患者之间差异很大。对所有样品的突变特征进行分析后发现，最普遍的特征是特征1（年龄）和特征3（同源重组缺陷），与现有的乳腺癌数据一致。
第1天外显子组测序数据还揭示了与ESR1突变以外的内分泌耐药性发展潜在相关的遗传标记-4/14（28.6％）患者中NOTCH家族受体NOTCH2，NOTCH3和NOTCH4的突变以及2/14患者中的NF1突变。对于大多数患者，基因组不稳定性指数在第1天至治疗结束之间基本保持稳定，尽管从突变负担来看，患者之间存在相当大的差异。
在第1天和EOT血浆之间，帕博西尼加氟维司群的克隆进化和选择在85.7％12/14患者中明显可见。患者390有两个RB1截短突变p.Q257X和p.N519fs，仅在治疗结束时才检测到。用PyClone进行的克隆性分析表明，这些RB1突变位于抗性亚克隆中，或者可能是具有平行进化的独立亚克隆，导致表型趋同，另外还有对治疗敏感的亚克隆，其明显特征是RUNXT1突变在治疗后回归。由PyClone模型确定的每个亚克隆的突变计数为155，64和51。抗性亚克隆中的突变主要与APOBEC突变特征一致。的RB1突变通过数字PCR验证，并确认为在治疗开始时。
第二名患者253在用帕博西尼加氟维司群治疗期间表现出明显选择了一个亚克隆，该亚克隆具有FGFR2p.K569E酪氨酸激酶结构域激活突变的特征，在day1样品中无法检测到。由PyClone模型确定的每个亚克隆的突变计数为51，49，54和20。新的显性抗性亚克隆，带有一个额外的ESR1突变体Q75E子代克隆，取代了因治疗而阴性选择的第1天ESR1D538G突变体克隆。
由于Q75E不是公认的抗芳香化酶抑制剂的原因，并且位于ESR1的配体结合域之外，因此，在这种情况下，这些发现表明，第1天和EOT之间显性ESR1突变的变化可能反映了亚克隆选择可能与功能无关ESR1突变的后果，不同的ESR1突变标记单个克隆，而不是抗性克隆的潜在出现。
如患者390中的抗性亚克隆所示，新近显性的FGFR2患者253中的突变体亚克隆也具有与APOBEC签名一致的相当大比例的突变，次要的子亚克隆突变主要由错配修复签名。通过数字PCR验证了FGFR2突变的选择。在另外三名患者中，有可能在抗原呈递途径中选择了突变突变的证据。这些发现表明，帕博西尼加氟维司群在乳腺癌中经常发生克隆进化，并有证据表明，新兴亚克隆的基因组可塑性可以由治疗开始时占主导地位的整体疾病的不同突变过程驱动。现在帕博西尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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