曲美替尼Trametinib联合紫杉醇治疗BRAF野生型黑色素瘤的效果

　　NRAS突变型黑色素瘤是第二常见的分子群，约占所有黑色素瘤的15-25%。与突变的BRAF不同，突变的NRAS在绕过BRAF的MAP激酶通路中激活下游的CRAF、MEK和ERK。因此，选择性BRAF抑制剂不太可能对NRAS突变的黑素瘤有任何影响。　　

　　相比之下，MEK抑制可能在治疗NRAS突变黑色素瘤中发挥作用。在I期临床试验中，7名患者中有2人接受曲美替尼（Trametinib）治疗，病情稳定。在binimetinib (MEK162)的II期研究中，30例患者中有6例(20%)对NRAS突变黑色素瘤有部分反应。　　

　　最近，在一项I期PACMEL研究中，曲美替尼（Trametinib）联合紫杉醇治疗BRAF野生型黑色素瘤的部分缓解率为40%，中位OS为14个月。值得注意的是，6个nras突变黑色素瘤患者中有4个有反应。　　

　　除了MAPK通路的改变，细胞周期检查点失调也经常在黑色素瘤中发现。在一项1b/2期研究中，binimetinib联合选择性CDK4/6抑制剂LEE011治疗NRAS突变型黑色素瘤，21例患者中有7例出现部分应答(33%)，80%的>患者出现一定程度的肿瘤消退。目前，评估曲美替尼（Trametinib）与CDK4/6抑制剂palbociclib联合应用的早期试验也在进行中。　　

　　此外，强大的临床前证据表明，PI3K/AKT/mTOR通路和MAPK通路的双重抑制在NRAS突变黑色素瘤中很重要。然而，同时抑制这两个关键通路可能在临床上挑战。最近，曲美替尼（Trametinib）与二甲双胍的联合(间接抑制PI3K/AKT/mTOR通路)在NRAS突变细胞系以及异种移植瘤模型中显示出协同活性。联合抑制MEK和ERK在nras突变的临床前模型中也是一种有前途的策略。合理设计包括曲美替尼（Trametinib）在内的靶向治疗组合可能在未来NRAS突变黑色素瘤的治疗中发挥重要作用。详情请扫码咨询：