达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼对braf突变型mCRC的次优MAPK通路抑制

　　我们的研究表明，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的双重MAPK通路阻断可导致BRAF突变型mCRC患者的一组有意义的临床获益。这组预后不良的突变亚型mCRC患者经过了大量的预处理，获得了几次PRs和>持续3年的持久CR。　

　　此外，56%的患者病情稳定，这是他们的最佳确认应答，23%的患者在研究>中保留了6个月。我们相信，这项研究代表了braf突变型mCRC患者治疗的重要进展。然而，所有患者的中位无进展生存期仅为3.5个月。尽管这大于标准化疗观察到的中位PFS(2.5个月)，它大大低于braf突变型黑色素瘤患者达拉非尼加曲美替尼观察到的中位PFS(9.4个月)。　　

　　我们的数据表明，达拉非尼联合曲美替尼对braf突变型mCRC的次优MAPK通路抑制可能是在这些患者中观察到的更有限疗效的主要因素。的确，我们对配对预处理和治疗期间活检的药理学分析表明，尽管联合抑制剂抑制MAPK信号，但其抑制程度明显低于单用达拉非尼治疗BRAF-突变黑色素瘤。这一发现至关重要，因为研究表明，在braf突变的癌症中，需要对MAPK通路进行强有力的抑制。　　

　　重要性在抑制MAPKBRAF-mutantmCRC还支持通过最近的一项研究表明第一个获得性耐药机制中确定病人经历最初的临床受益BRAF抑制剂组合(包括dabrafenib和trametinib)包括所有组件的MAPK通路,导致MAPK复活。尽管其他信号通路可能在该病中发挥重要作用，但这些数据表明，有效抑制MAPK信号在braf突变型CRC中至关重要，需要能够改善MAPK抑制的治疗策略。　　

　　尽管达拉非尼和曲美替尼对MAPK通路进行了双重阻断，但我们很可能获得了次优的MAPK通路抑制。这表明MAPK信号的反馈重新激活可能限制了方案的有效性。最近的临床前研究表明，EGFR可能在许多(但可能不是所有)BRAF突变型crc中驱动对BRAF抑制剂的耐药性，可能是通过导致RAS的反馈激活，从而重新激活MAPK通路和其他重要的信号通路。虽然有研究提出其机制涉及到MAPK抑制下EGFR磷酸化的增加，但也有研究观察到EGFR下游信号通路的增加，而EGFR磷酸化没有增加。　　

　　我们没有观察到成对的治疗期间RPPA活检中EGFR磷酸化明显增加，这与后一种模型更一致。一些临床试验正在评估EGFR抗体和BRAF抑制剂的组合。这些研究的初步结果表明，EGFR抗体和BRAF抑制剂联合MEK抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂或伊立替康可能比双药治疗更有效。　　

　　考虑到与单独BRAF抑制剂具有相当的耐受性，dabrafenib联合曲美替尼代表了一种很有前途的治疗组合，可以提供某种程度的MAPK通路抑制，不管MAPK活性是由egfr依赖还是非依赖的耐药信号驱动。达拉非尼、曲美替尼和EGFR抗体帕尼单抗的联合应用正在进行临床试验评估。　

　　为了确定最有可能从达拉非尼联合曲美替尼获益的braf突变型结直肠癌患者亚群，我们进行了一些探索性的生物标志物分析。尽管少数患者限制了这些分析的能力，我们发现p53和Wnt/β-catenin通路的突变和MSI状态并不能明确预测这种治疗的反应或结果。

　　PI3K通路改变和改善反应的潜在关联是令人惊讶的，因为PI3K通路激活之前曾被提出，基于一系列BRAF突变的CRC细胞系的体外敏感性差异，作为BRAF抗性和MAPK通路抑制的机制。两个我们的四个PDX模型激活PIK3CA基因突变,并演示了回归的组合,支持的生物标志物发现体内模型的效用BRAF-mutantCRC.44额外的生物标志物研究需要更好地定义分组人口患者BRAF-mutantmCRC最有可能响应这种治疗策略,包括调查潜在的关联响应和TGF-β通路的变化。　　

　　尽管PDXs越来越多地用于临床前研究，但据我们所知，这是首次在mCRC患者中报道研究期间活检的前瞻性PDXs测试，并将结果与临床反应联系起来。令人鼓舞的是，这些PDX模型对达拉非尼dabrafenib加曲美替尼的反应性似乎再现了单个患者肿瘤病灶的反应性。　

　　因此，PDX模型可能是研究肿瘤个体反应性或耐药性的有价值的代表性模型，克服了进行详细相关分析的现有障碍，这些分析通常受到标准活组织检查获得的组织数量有限的限制。在未来的临床试验中，常规的PDX模型的生成可能有助于加速开发针对braf突变型mCRC更有效的治疗方法。　　

　　总之，我们认为我们的研究为MAPK通路是braf-突变型mCRC的有效治疗靶点提供了概念证明，有效靶向该通路有可能产生有意义的临床反应。尽管联合BRAF和MEK抑制导致所有患者的MAPK通路活性降低，但MAPK抑制的程度仍不理想。在braf突变型结直肠癌中，评估治疗策略以更有效地靶向MAPK信号通路的其他研究正在进行中。详情请扫码咨询：