一项达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼联合研究的43例患者扩展队列

　　目的：　　

　　评价选择性BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)联合选择性MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)治疗BRAF v600突变型转移性结直肠癌(mCRC)的疗效。　　

　　患者和方法：　　

　　BRAF v600突变型mCRC患者共43例接受达拉非尼(150mg，每日2次)和曲美替尼(2mg，每日)治疗，其中17例纳入一个药动力学队列，在治疗前和治疗期间进行强制性活检。对档案组织进行微卫星不稳定性、PTEN状态和487个基因测序分析。通过核心活检样本建立患者来源的异种移植物。　　

　　结果：　　

　　43例患者中，5例(12%)达到部分缓解或更好，包括1例(2%)完全缓解，缓解持续时间> 36个月；24例患者(56%)病情稳定，为最佳确认反应。10名患者(23%)在>研究中留了6个月。所有9个可评估的治疗期间活检与预处理活检相比，磷酸化ERK水平降低(平均降低±标准差，47%±24%)。突变分析显示，获得完全缓解的患者和3个获得部分缓解的可评估患者中的2个存在PIK3CA突变。PTEN缺失和微卫星不稳定与疗效无关。达拉非尼联合曲美替尼在患者来源的异种移植小鼠和相应患者的活检病灶中具有可比性。　　

　　结论：　　

　　达拉非尼联合曲美替尼在BRAF v600突变型mCRC患者中具有活性。所有患者的丝裂原激活蛋白激酶信号都受到抑制，但程度低于单独使用达拉非尼的braf突变黑色素瘤。PIK3CA突变在应答患者中被识别，因此不排除对该方案的应答。有必要针对这种疾病中丝裂原激活蛋白激酶途径进行额外的研究。　　

　　vemurafenib或dabrafenib抑制BRAF导致BRAF突变转移性黑色素瘤患者的PFS和OS显著延长。曲美替尼，靶向丝裂原激活的细胞外信号相关激酶激酶(MEK)，在BRAF的MAPK通路下游，与传统化疗相比，在BRAF突变的转移性黑色素瘤中，同样与改善PFS和OS相关。这些关键研究导致vemurafenib、dabrafenib和trametinib获美国食品和药物管理局批准，为BRAF v600突变黑色素瘤的治疗带来了革命性的进展。　　

　　与BRAF突变黑色素瘤相比，在早期临床试验中，具有相同BRAF V600突变的mCRC对BRAF或MEK抑制剂单药治疗明显缺乏敏感性。大约50%的转移性黑色素瘤患者对vemurafenib有应答，而19例braf突变的mCRC患者的应答率仅为5%。9例braf突变CRC患者中有1例在达拉非尼单药治疗后出现部分反应(PR)。单用曲美替尼进行的I/II期临床试验在少数braf突变型mcrc患者中无应答23　　

　　这是临床前研究预测的结果，该研究表明，单独使用BRAF或MEK抑制剂不会在BRAF突变型CRC中产生持续的MAPK通路抑制，可能是因为反馈信号重新激活MAPK信号。这被认为是braf突变型结直肠癌对这些药物缺乏临床反应的主要因素。然而，实验室研究也表明，联合抑制BRAF和MEK可改善MAPK信号的抑制并提高疗效。结合抑制BRAF和MEK dabrafenib + trametinib也已经有了很广泛的研究不可切除的患者或转移BRAF V600-mutated黑色素瘤和最近被授予加速美国食品和药物管理局批准后，展示一个可以接受的安全性显著改善PFS和响应率与dabrafenib alone。　　

　　我们在这里报道了一项达拉非尼联合曲美替尼联合研究的43例患者扩展队列，其中包括BRAF v600突变的mCRC患者27，28例，以检验MAPK通路在该人群中是有效治疗靶点的假说。在BRAF突变的mCRC患者群体中进行临床试验面临几个挑战，包括BRAF突变的相对罕见，常规检测突变的失败，以及疾病的侵袭性。因此，我们非常重视相关的科学，以指导旨在改善braf突变mCRC患者临床结果的个体化治疗的后续研究。详情请扫码咨询：