达拉非尼和曲美替尼Trametinib耐受性良好

　　背景:BRAF和MEK双重抑制在大量BRAF-突变黑色素瘤患者中产生反应。目前对于临床三期黑色素瘤患者的护理标准是前期手术和考虑辅助治疗，这不足以治愈大多数患者。BRAF和MEK抑制剂(如达拉非尼和曲美替尼Trametinib)的新辅助靶向治疗可能为高危p人群提供临床益处。　　

　　方法:我们在德克萨斯大学MD安德森癌症中心(Houston，TX，USA)开展了这项单中心、开放标签、随机的2期临床试验。符合条件的参与者为成年患者(年龄≥18岁)，组织学或细胞学证实可手术切除的BRAFV600E或BRAFV600K(即Val600Glu或Val600Lys)突变黑色素瘤临床III期或低转移IV期。符合条件的患者必须具有东方肿瘤合作组的表现状态为0或1，预期寿命超过3年，并且以前没有接触过BRAF或MEK抑制剂。排除标准包括转移到骨、脑或其他无法完全手术切除的部位。　　

　　我们随机分配病人(1:2)前期手术和考虑辅助治疗(标准治疗组)或新辅助+辅助dabrafenibtrametinib(8周的新辅助口腔dabrafenib150毫克每天两次和口头trametinib2毫克/天，紧随其后的是手术，然后到44周的佐剂dabrafenib.trametinib手术后1周开始总共52周的治疗)。随机试验没有被掩盖，并由试验中心维护的临床试验实施网站实施。患者按疾病分期进行分层。主要终点是研究人员评估的12个月无事件生存期(即无疾病进展的患者)。　　

　　研究发现:2014年10月23日至2016年4月13日，我们随机将7名患者分配到标准护理组，14名患者接受新辅助治疗加辅助治疗的达拉非尼和曲美替尼。在1.4的参与者累积后进行的预先指定的中期安全性分析显示，新辅助治疗加辅助治疗达拉非尼和曲美替尼显著长于标准治疗的无事件生存期后，试验提前终止。在中位随访18·6个月(IQR14·6-23·1)后，接受新辅助辅助达拉非尼和曲美替尼的患者明显多于接受标准护理的患者(14例患者中有10例[71%]vs标准护理组7例中没有1例；中位无事件生存期为19.7个月[16.2不可估计]vs.2.9个月[95%CI1.7不可估计]；风险比为0.016，95%CI为0.00012.0.14，p<0.0001)。　　

　　新辅助治疗加辅助治疗的达拉非尼和曲美替尼耐受性良好，未发生4级不良事件或治疗相关死亡。新辅助辅助达拉非尼和曲美替尼组最常见的不良事件是预期中的1-2级毒性反应，包括寒战(12例[92%])、头痛(12例[92%])和发热(10例[77%])。最常见的3级不良事件是腹泻(2例患者[15%])。　　

　　结论:与标准治疗相比，新辅助治疗加辅助治疗的达拉非尼和曲美替尼显著提高了高风险、可手术切除、临床期III-IV期黑色素瘤患者的无事件生存率。尽管试验完成较早，限制了结果的可推广性，但研究结果提供了概念证明，并为进一步研究该疾病的新辅助治疗方法提供了理论依据。该试验目前仍在继续作为新辅助剂加辅助剂达拉非尼和曲美替尼的单臂研究。详情请扫码咨询：