达拉非尼和曲美替尼联用是安全的

　　该研究的主要目的是评估达拉非尼单独或与曲美替尼联合用于转移性黑色素瘤患者的同情使用的疗效和安全性。这项回顾性观察研究涉及来自30个西班牙中心的扩展访问计划的135例不可切除的IIIC期或IV期黑色素瘤患者。

　　48例患者接受了达拉非尼单药治疗，87例接受了达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。IIIC期和IV期黑色素瘤分别占4.4％和95.6％。所有患者均显示BRAF原发性或转移性病变的突变；3个对V600K呈阳性，其余为V600E或V600 +。据报道，有89.3％的患者对治疗产生了积极的反应。在12和24个月时的总生存率分别为59.6％和36.4％。在12和24个月时无进展生存率分别为39.3％和21.6％。五十七名患者（42.2％）报告了任何类型的皮肤毒性，主要是角化过度（14.8％）和皮疹（11.9％）。最常见的不良事件是发热（27.4％），乏力（19.3％），关节痛（16.9％）和腹泻（13.2％）。

　　我们的研究结果表明，达拉非尼单独使用或与曲美替尼联用均可有效治疗患者，并具有良好的反应和/或生存率。但是，应考虑患者预后特征的差异。关于这两种方案的安全性没有新的发现。这是评估这两种选择性BRAF和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂在西班牙真实环境中功效的第一项研究。

　　达拉非尼和曲美替尼单药或联用已对具有BRAF突变的转移性黑色素瘤患者的预后产生了显着改善，并改变了这种情况下的治疗范围。

　　与达拉非尼早期研究的印象深刻的结果，以及随后的阶段II-III期临床试验，在PFS证实显著的改进和与常规化疗相比OS率;然而，开始治疗后6个月，约有50％的患者发生了肿瘤进展。

　　通过耐药性的各种机制的促分裂原活化蛋白激酶途径的活化已经牵涉复发，因此合成BRAF和MEK抑制剂是假设，以避免或延迟治疗耐火度的发展，以及对延长生存期。为此，与达拉非尼或维拉非尼单药治疗相比，将达拉非尼和曲美替尼联合使用在随机III期试验中显示出令人鼓舞的结果，包括改善和延长PFS和OS。

　　COMBI-d多中心双盲III期临床试验对423例未曾接受过全身治疗的BRAFV600E或V600K IIIC或IV期不可切除的黑色素瘤患者进行了3年的PFS，达拉非尼联合曲美替尼与单一疗法占12％；3年OS率分别为44％和32％。

　　达拉非尼单独使用或与曲美替尼联合使用，在随后获得欧洲医学署批准后，在西班牙启动了扩大访问计划，并为这项回顾性观察研究奠定了基础。这种早期的，多中心和标准的临床设定经验，与未被选中的系列BRAFV600E / K黑素瘤患者中，与先前在关键试验中描述的功效和毒性数据一致，然而，在研究设计时，实际上并未考虑这些治疗方法之间的比较，也不是本次回顾性研究和现实生活中的患者的目标。结果的差异应考虑到招聘程序和招聘中心之间经验的差异。

　　考虑到这些因素，数据显示达拉非尼单药治疗组的PFS率为8.1个月，患者联合治疗组的PFS率为10.8个月。这些结果与COMBI-d试验中描述的结果相似（分别为8.8和11.0个月）。

　　与PFS相反，我们系列中获得的OS结果不能与COMBI-d试验中报告的结果相比较（在我们的研究中，达拉非尼和联合治疗在12个月时分别为60.3％和60.4％； 68％和74％用于COMBI-d试用）；这不仅是由于上述因素，而且还因为我们的研究患者接受了先前的治疗方法，也因为我们的研究是观察性的并且基于现实生活环境。值得注意的是，开始治疗时，我们之前有14％的患者接受过免疫疗法，而有84.5％的患者（有转移灶的患者）有40.5％发生了脑转移。然而，即使考虑到这些高风险因素，我们的OS结果也与早期试验相似，该试验研究了78例BRAF患者VAF突变阳性的转移性黑色素瘤，以前不使用BRAF抑制剂，曾接受达拉非尼加曲美替尼治疗；在治疗12、24和36个月时，他们的PFS率分别为44％，22％和18％。

　　我们的研究中的AE轮廓与先前描述的相似。与接受联合治疗的患者（2.3％）相比，接受单一疗法的患者发生更多的角化过度发作（34.7％），并且发热是达拉非尼和曲美替尼组中报告的最频繁的不良事件（占患者的27.2％）。两种方案的安全性均未观察到新发现。

　　目前，在实际环境中使用达拉非尼单药治疗或与曲美替尼联用的数据很少。在解释我们的数据时，应考虑到我们研究的回顾性和观察性固有的局限性；但是，在参加了有同情心的使用计划的患者中，评估达拉非尼，单用达拉非尼以及达拉非尼加曲美替尼的疗效和耐受性，使我们的研究组具有很高的真实性。尽管可能需要进一步的研究来证实具有相似特征的一系列患者，以证实这些结果，但我们的经验也可能被认为可用于在其他国家设计和启动这些药物的研究。

　　总之，我们的结果表明，在同情方案中单独使用达拉非尼或与曲美替尼联用，在毒性，反应性和生存率方面是安全有效的。但是，应考虑患者预后特征的差异。微信扫描下方二维码了解更多：