他拉唑帕尼(talazoparib)在恶性肿瘤中的疗效

　　他拉唑帕尼（talazoparib）是PARP1的有效抑制剂，与SSB-R和BER有关。PARP1感官并结合到单链断裂（单链断裂）和向上的聚（ADP-核糖）的合成支链到几百单位长度上本身和靶蛋白。他拉唑帕尼导致单链断裂的积累，这可转换成DNA双链断裂（DSB的）最终导致在DSB修复缺陷细胞细胞死亡。另外，他拉唑帕尼将PARP1捕获在受损的DNA部位，并产生细胞毒性的PARP1-DNA复合物，这可能是造成细胞毒性的主要原因。最近，已经证明低剂量的DNMTi会增加PARP1在DNA上的捕获，这可能会增强对白血病细胞的杀伤作用。

　　APE1抑制剂III抑制APE1，它是BER中的关键蛋白。用糖基化酶切除受损的碱基后，APE1裂解结合的磷酸二酯，并在嘌呤/嘧啶（AP）位点形成一个5'切口。的AP位点，然后通过短补片或长补丁BER途径[处理或者。抑制APE1会导致AP位点的积累，从而阻止常规的DNA合成。结果，停滞的复制叉可能会塌陷并转化为DSB ，然后导致DSB修复缺陷型白血病细胞死亡。

　　最后，5-氮杂-2'-脱氧胞苷（地西他滨）是一种强效DNMTi，其用于MDS / CMML 治疗和AML 。虽然作用的确切机制尚不完全清楚，但已经表明，地西他滨在修改MDS / CMML和AML细胞和诱导细胞通过肿瘤抑制基因激活死亡后生签名和致癌基因的沉默。此外，地西他滨在DNA复制过程中被误掺为胞嘧啶类似物，并与DNMT1共价结合形成细胞毒性DNMT1-DNA复合物。

　　在这项研究中，我们分析了他拉唑帕尼和APE1抑制剂III在MDS / CMML和AML细胞中抗DSB修复的抗白血病作用。与健康的CD34 +供体细胞相比，他唑帕尼和APE1抑制剂III的细胞毒性功效单独进行了测试，与地西他滨联用，并且在原代CD34 + MDS / CMML细胞和原代CD34 +或CD34- AML细胞中相互结合。

　　骨髓增生异常综合症（MDS）/慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML）和急性髓细胞性白血病（AML）的恶性造血细胞可能易受多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP1 / 2）和嘌呤/嘧啶核糖核酸内切酶1（ APE1）。PARP1 / 2和APE1是分别参与单链断裂修复和碱基切除修复的关键酶。

　　在这里，我们研究了塔拉唑帕尼和APE1抑制剂III，PARP1 / 2和APE1抑制剂在原代CD34 + MDS / CMML细胞样品（n= 8； 4 MDS和4 CMML）以及原代CD34 +或CD34- AML细胞中的细胞毒性作用样本（n= 18）与健康的CD34 +供体细胞样本（n= 8）。

　　令人惊讶的是，他拉唑帕尼（talazoparib）和APE1抑制剂III在选定的MDS / CMML和AML细胞样品中显示出关键的抗白血病作用。低剂量的他唑帕尼和APE1抑制剂III进一步提高了地西他滨在MDS / CMML和AML细胞中的细胞毒性。此外，低剂量的APE1抑制剂III增加了他唑帕尼在MDS / CMML和AML细胞中的细胞毒性。总之，他唑帕尼和APE1抑制剂III与地西他滨联用，并与其他药物合用，显示出显着的抗白血病作用。因此，我们的发现支持在复杂的临床试验中进一步研究这些药物。微信扫描下方二维码了解更多：