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曲美替尼Trametinib降低了不可切除的转移性黑色素瘤的死亡率

时间:2021-02-23 11:18 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  背景:  

  在肾纤维化过程中,CKD的一个标志和启动子(无论潜在的肾脏疾病导致CKD),细胞外调节激酶1/2(ERK1/2)通路被激活,并与肾脏成纤维细胞的有害分化和扩张有关。ERK1/2通路抑制剂曲美替尼(Trametinib)目前用于黑色素瘤的治疗,但其对CKD和肾纤维化的疗效尚未被探索。 

曲美替尼,Trametinib

  方法:  

  我们研究了曲美替尼(Trametinib)在两种肾纤维化小鼠模型(单侧输尿管梗阻小鼠或喂食富含腺嘌呤的食物小鼠)和培养的原代人成纤维细胞中是否有抗纤维化作用。我们还使用免疫印迹分析、免疫组化染色和其他工具来研究抗纤维化作用的潜在分子机制。  

  结果:  

  曲美替尼(Trametinib)明显减轻UUO和腺嘌呤喂养小鼠的胶原沉积和肌成纤维细胞的分化和扩张。我们还发现,在损伤的肾脏中,曲美替尼(Trametinib)抑制ERK1/2通路改善了雷帕霉素复合物1(mTORC1)的哺乳动物靶点激活,这是另一个关键的促纤维化信号通路。  

  曲美替尼(Trametinib)还可抑制体外培养的人原代肾成纤维细胞应用TGF-β1(主要的促纤维化细胞因子)刺激后的ERK1/2通路,从而抑制下游mTORC1通路的激活。此外,曲美替尼(Trametinib)降低了肌成纤维细胞标记物α-平滑肌肌动蛋白的表达和肾成纤维细胞的增殖,证实了我们的体内数据。至关重要的是,曲美替尼(Trametinib)在肌成纤维细胞激活后给药,也能显著改善肾纤维化进展。  

  结论: 

  曲美替尼(Trametinib)作为治疗多种病因慢性肾纤维化疾病的潜在候选药物的进一步研究是有必要的。  

  肌成纤维细胞中激活的多个级联所共享的信号中介是丝裂原激活蛋白激酶ERK1/2。ERK1/2在TGF-β114和EGF受体20下游被激活,ERK1/2与mTORC123和NF-κB24通路存在大量的相互作用。  

  此外,在患者肾活检标本的αsma阳性肌成纤维细胞中检测到ERK1/2激活,25和ERK1/2抑制降低了轻度肾纤维化时肌成纤维细胞的数量。最近,ERK1/2通路抑制剂曲美替尼(Trametinib)在临床试验中显著降低了不可切除的转移性黑色素瘤的死亡率,并获得了美国食品和药物管理局的加速批准。然而,曲美替尼(Trametinib)在肾纤维化和CKD方面的疗效尚未被探索。  

  在这里,我们研究了曲美替尼(Trametinib)是否有抗纤维化作用,如果有,我们的目的是阐明两种互补的鼠肾纤维化模型的潜在分子机制。详情请扫码咨询:

曲美替尼,Trametinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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