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曲美替尼Trametinib在荷瘤半球的渗透和分布显著增加

时间:2021-02-23 11:02 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  GBM是成人最常见和致命的原发性脑恶性肿瘤;确诊患者的中位生存期少于2年。几乎所有的肿瘤都会复发,而且常常对化疗有抗药性,因此几乎没有任何可以延缓疾病进展的方法。RAS-RAF-MEK-ERK通路是癌症中最常见的信号转导通路之一,在肿瘤发生、细胞增殖和抑制凋亡中起着关键作用。虽然RAF突变在胶质母细胞瘤中是罕见的事件,但已知这些肿瘤对这种有丝分裂信号级联反应上瘾,因此靶向该通路用于胶质母细胞瘤是一个相关选择。 

曲美替尼,Trametinib

  抑制MEK信号转导是一个很有吸引力的治疗靶点,目前正在研究中。用曲美替尼(Trametinib)治疗后,通过解除ERK激酶调节的反馈控制,MEK信号的再激活仍然是获得性耐药的一个重要机制。我们研究了曲美替尼(Trametinib)联合oHSV治疗,发现oHSV治疗可以抵抗曲美替尼(Trametinib)治疗后肿瘤细胞中MEK激活的增加,并导致肿瘤细胞对MEK抑制的敏化显著增加。  

  曲美替尼(Trametinib)治疗还显著抑制了巨噬细胞/小胶质细胞对肿瘤床的浸润,同时减少了TNFα的分泌。巨噬细胞是入侵病原体(如病毒)的第一道防线21,也是促炎细胞因子TNFα的主要来源。低剂量TNFα可增强抗肿瘤疗效,而高剂量TNFα与毒性相关。在一项I期临床试验中,对既往标准治疗难治性晚期恶性肿瘤患者全身给予TNFα与显著毒性相关,57例可评估患者中只有3例显示肿瘤部分消退。因此,曲美替尼(Trametinib)对TNFα的调节也可能控制炎症相关毒性。  

  有趣的是,联合治疗虽然减少了炎症,但却显著增强了免疫能力强的小鼠的抗肿瘤免疫。多项研究表明,癌细胞中激活的丝裂原激活蛋白激酶信号可下调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体I(MHC-I)的表达,从而使免疫逃逸。MEK抑制可以绕过这一作用,导致MHC-I细胞表面表达增加,并激活CD8+细胞毒性淋巴细胞。  

  oHSV治疗也可诱导肿瘤微环境中的免疫原性激活,从而产生抗肿瘤免疫应答。27在这里,我们发现联合曲美替尼(Trametinib)和oHSV可使近80%的小鼠肿瘤完全消退。这些长期存活的患者随后对肿瘤植入产生排斥反应。我们进一步表明,这种生存益处依赖于CD4+和CD8+T细胞,在存活的小鼠中,当肿瘤生长被完全抑制时,CD4+和CD8+T细胞也具有长期保护作用。  

  MEK是癌症免疫治疗研究中的一个新兴靶点,临床前研究表明,MEK抑制剂无论是作为单一疗法还是联合疗法,都能增强抗肿瘤t细胞反应。例如,BRAF和MEK联合抑制可诱导程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)在黑素瘤细胞上的表达,使其对抗PD-1检查点封锁敏感。另外的临床前研究也表明,曲美替尼(Trametinib)联合BRAF抑制剂达拉非尼增强抗肿瘤免疫,并与其他免疫疗法协同作用。因此,测试包括曲美替尼(Trametinib)、oHSV和免疫检查点抑制在内的三联疗法治疗胶质瘤将是很有趣的。  

  已知曲美替尼(Trametinib)在颅内胶质瘤小鼠异种移植模型中具有较差的CNS外显率和有限的脑分布。因此,尽管在脑肿瘤中激活了RAS信号,但其临床应用一直受到限制。我们发现oHSV治疗可以增强曲美替尼(Trametinib)的中枢神经系统渗透,从而提高治疗效果。对小鼠脑组织的PK分析发现,在oHSV治疗后,曲美替尼(Trametinib)在荷瘤半球的渗透和分布显著增加。  

  我们最近发现,用oHSV治疗患有颅内胶质瘤的小鼠,其大脑内皮细胞激活和血管渗漏增加。这是我们所知的第一个显示oHSV治疗药物增加血脑屏障渗透的报告。因此,本研究的结果可直接应用于当前的临床试验,并有助于指导研究者和临床医生开发未来的临床项目。详情请扫码咨询:

曲美替尼,Trametinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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