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达拉非尼(dabrafenib)单药治疗

时间:2021-02-23 10:56 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  达拉非尼(dabrafenib)的批准主要基于2009年开始的BREAK试验;第一阶段的试验包括184例患者,156例黑色素瘤患者和28例其他实体瘤患者,东部合作肿瘤小组的表现状态为0或1。该研究的主要目的是评估达拉非尼的安全性和耐受性,因为并确定第二阶段的推荐剂量。次要目的是研究药物的药代动力学/药效学特征和肿瘤反应。继续治疗直至疾病进展,无法忍受的中毒事件或撤回同意。通过1.0版实体瘤中的反应评估标准评估肿瘤反应。

dabrafenib

  常见的AE包括cSCC的发展(20例患者,占11%),疲劳(14%,占8%)和发热(11%,占6%)。13(7%)患者需要减少药物剂量,而没有发生因AE导致的死亡或停药。根据安全性和达拉非尼的药代动力学特征,将每天两次的150 mg剂量确定为II期的推荐剂量。在36例接受推荐剂量的BRAFV600-突变性黑色素瘤确诊有18例(50%,32.9–67.1 CI 95%),而BRAFV600E患者的缓解率为56%(27例中有15例,56%,35.3–74.5)。中位反应持续时间为6.2个月(95%CI,4.2-7.7),BRAFV600E和V600K突变患者的PFS相似(分别为5.5和5.6个月)。

  确定最佳剂量后,添加了三个扩展的队列;一名患有转移性黑色素瘤,一名患有无症状的未经治疗的脑转移瘤(3毫米或更大),另一名患有非黑色素瘤实体瘤。在BREAK-2单臂开放标签II期试验中,纳入了76例黑色素瘤和BRAFV600E患者以及16例具有BRAFV600K突变的患者。V600E组的响应率(59%,完全响应为7%)要好于V600K组(13%)。与V600K患者(分别为4.5和12.9个月)相比,V600E组的PFS和OS也更长(分别为6.3和13.1个月)。

  尽管不能充分解释带有V600E的患者与具有V600K突变的患者之间的不同反应,但它提供了证据支持这些基因型对应于生物学上不同的黑素瘤亚型,其中V600K突变与无病间隔时间明显缩短有关,但无差异。此后生存。

  在第一阶段研究中,据报道,十名患者中有九名患者的脑转移瘤缩小,其中四名患者完全缓解。基于这一观察,BREAK-MB II期研究旨在评估达布拉非尼对BRAFV600E突变性黑色素瘤患者的治疗,该突变性黑色素瘤未经局部治疗或局部脑转移治疗后复发/进展。该研究发现达拉非尼在两组患者中均有效(既往治疗过的脑转移和未治疗过的脑转移)。与替莫唑胺研究(患者未进行BRAF基因分型)相比,报道的生存期大约长三倍。安全性是可以接受的;三种常见的严重AEs是发热(6%),颅内出血(6%,一种与治疗有关)和cSCC的发展(6%)。

  关键的III期试验(BREAK-3)比较了东部合作肿瘤小组表现状态为0或1的IV期或不可切除的IIIC期BRAFV600E黑色素瘤患者中的达拉非尼与dacarbazine(DTIC)的比较。该试验招募了3例患者: 1次随机分组,接受150毫克达拉非尼或DTIC(每3周1,000毫克/米2)。在疾病进展的情况下,接受DTIC的患者转用达拉非尼。该研究的主要终点是当地研究人员评估的PFS。次要终点如下:由独立审查委员会(IRC)评估的PFS;操作系统根据实体瘤准则订正反应评价标准,版本1.1,客观反应率(ORR)经研究人员和IRC评估;从DTIC过渡到达拉非尼,反应持续时间,生活质量,安全性和耐受性后的PFS。IRC确认的应答记录在50%的达布拉非尼患者(完成3%,部分47%)和6%的DTIC患者(完成2%,部分4%)中。达拉非尼组的中位反应时间为6.2周。与之前的vemurafenib III期试验相似,达拉非尼治疗的中位PFS为6.9个月,而DTIC为2.7个月。

  在最近的更新中值随访16.9个月中,达拉非尼的中位OS为20.0个月,而DTIC的中位OS为15.6个月(59%的DTIC患者越过达拉非尼组)。值得注意的是,有18例患者(10%)仍使用达拉非尼治疗而无疾病进展。

  与使用vemurafenib治疗的患者相比,使用达拉非尼治疗的患者有毒AE和cSCC的报道频率更低,但是从未进行过直接比较。微信扫描下方二维码了解更多:

达拉非尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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