他达拉非/希爱力治疗杜兴肌营养不良症

　　肌营养不良蛋白突变引起常见的肌营养不良症，杜兴氏肌营养不良症（DMD），这是一种破坏性的x连锁性肌肉萎缩性疾病。男孩被诊断为幼儿和12至15岁最失落下地活动。由于呼吸衰竭和心肌病，平均预期寿命约为30年。皮质类固醇可以使下肢运动延长2至3年，减少脊柱侧弯的风险，并能缓解肺部疾病，甚至可能使心脏功能下降，但它们会引起众所周知的副作用。因此，迫切需要一种更有效的治疗方法。

　　在DMD的小鼠，斑马鱼和狗模型中，有大量的临床前研究表明NO-cGMP途径是DMD的新靶标。短期他达拉非的定量给料，磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂，其升压有缺陷NO-cGMP的骨骼肌微血管信令，预防运动诱发的肌肉局部缺血，损伤和疲劳在mdx小鼠。短期加药他达拉非（希爱力）的握柄锻炼期间也改善前臂肌肉缺血男孩DMD和男子Becker型肌营养不良，肌营养不良症的轻度形式。这些效果是否转化为有意义的临床益处尚不清楚。

　　因此，我们进行了一项3期临床试验，以检验主要的假设：口服达达拉非每天一次口服48周，可减轻DMD男孩的门诊能力下降。此外，我们探索了由于上肢功能下降较慢而对上肢功能的影响。

　　进行一项随机试验以检验以下基本假设：口服他达拉非每天一次口服48周，可减轻患有杜氏肌营养不良症（DMD）的男孩的门诊能力下降。

　　方法：

　　311名年龄在7至14岁之间，服用糖皮质激素的DMD参与者被随机分为他达拉非0.3 mg·kg-1·d-1，他达拉非0.6 mg·kg-1·d-1或安慰剂。主要疗效指标是48周后的6分钟步行距离（6MWD）。次要疗效指标包括北极星动态评估和定时功能测试。上肢的表现（PUL）是预先确定的探索性结果。

　　结果：

　　他达拉非对主要结局无影响：安慰剂组6MWD下降48周为51.0±9.3 m，低剂量他达拉非为64.7±9.8 m（与安慰剂相比p= 0.307，高剂量他达拉非为59.1±9.4 m） （相对于安慰剂，p＝ 0.538）。他达拉非对次要结局也没有影响。在低剂量他达拉非中，年龄大于10岁的男孩中，PUL总分和肩部分项的下降比安慰剂少。不良事件与他达拉非的已知安全性和DMD疾病状态一致。

　　结论：

　　他达拉非没有减轻DMD男孩的门诊能力下降。应该考虑进行进一步的研究，以确认产生假说的上肢数据，并确定是否可以通过在7岁之前开始使用他达拉非来减缓动态下降。

　　这项研究提供了I类证据，他达拉非不会减缓7至14岁患有Duchenne肌营养不良症的男孩的动态下降。

　　在迄今为止最大的DMD临床试验和首个探讨上肢表现的试验中，对于接受标准糖皮质激素治疗的7至14岁DMD男孩，他达拉非48周不能减轻6MWD或其他门诊能力的下降。然而，在对年龄大于10岁的男孩进行的预先确定的亚组分析中，他达拉非与上肢功能的下降程度较小相关。

　　他达拉非不会引起动态能力的明显稳定，这与该试验涉及3种不同模型的坚实的临床前基础形成了鲜明的对比。在mdx小鼠中，增强NO-cGMP信号传导的多种遗传和药理策略（包括PDE5抑制剂的短期或长期给药）显着改善了营养不良表型的许多特征。在mdx小鼠，即使是短期后下坡（偏心）给药或者他达拉非或昔多芬废除肌肉局部缺血，损伤和疲劳的平板运动并使水平步行距离增加一倍，相当于6MWD的鼠标。长期西地那非可挽救营养不良的缺乏斑马鱼的营养不良的骨骼肌和心肌，并延长生存期，长期使用他达拉非可改善骨骼肌的组织病理学并延缓强壮的大动物金毛寻回犬模型中心肌病的发作。微信扫描下方二维码了解更多：