预测卡博替尼(cabozantinib)疗效的因素

　　卡博替尼（cabozantinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在转移性前列腺癌的骨扫描中显示出显着的反应。随机试验未能证明统计学上显着的总生存期。我们研究了治疗前和治疗后影像学检查和活检的生物标志物变化动态，以探索可能预测卡博替尼疗效的因素。

　　方法：

　　资格包括器官功能正常且表现状态为0–2的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。每天口服卡博替尼60 mg。术前和术后2周，进行99mTc标记的骨扫描（BS），用18F-氟化钠（NaF-PET）和18F-（1-（2'-deoxy-2'-fluoro-β-进行D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶核苷（FMAU-PET）扫描，治疗前后进行肿瘤活检，并测定血清和尿液骨标志物。

　　结果：

　　治疗了20个可评估的pts。8例PSA下降，其中2例≥50％。中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为4.1和11.2个月，接受治疗的3分患者分别为8、10和13个月。对于临床稳定的患者，NaF-PET显示SUVmax的中值下降为-56％（范围为-85至-5％，n = 11）和-41％（范围为−60至-25％，n = 9）。并分别接受≥4或<4个周期的治疗。对于这些组，FMAU-PET显示SUVmax的中值下降为-44％（-60至-14％）和-42％（-63％至-23％）。骨标志物的变化和间充质上皮转移/ MET检测与临床获益无关。

　　结论：

　　影像学和组织或血清/尿液生物标志物的早期变化未显示出卡博替尼疗法在预测临床获益方面的效用。

　　前列腺癌是男性中常见的癌症，卡博替尼是酪氨酸激酶（包括MET，AXL和VEGFR）的抑制剂。导致骨骼代谢突然发生临床变化，这表示骨骼扫描消除了99mTc-MDP摄取。这可能是由于破骨细胞功能的抑制和成骨细胞活性的降低。我们假设该药物独特地靶向C-MET与血管内皮生长因子受体（VEGFR）轴之间的串扰，并通过下游组织蛋白酶K驱动的途径和新型受体酪氨酸激酶（例如DDR-1和DDR）的活性来调节骨转换-2。

　　我们进行了一项试验性研究，旨在研究骨转移的病理生理学和生物标志物变化，并将其与转移性CRPC患者的反应和临床结果数据相关联。鉴于全球多家研究人员观察到并报告了临床疗效，该研究还探讨了mCRPC内某个子集的任何机制线索，可能值得卡博替尼治疗靶向。肝细胞生长因子（HGF）的MET受体酪氨酸激酶（RTK）已被认为是肿瘤病理生物学许多重要方面的介体，包括肿瘤存活，生长，血管生成，侵袭和传播。据报道，几种MET的酪氨酸激酶抑制剂在细胞系和动物模型中显示出抗肿瘤活性。VEGFR2（血管内皮生长因子受体）是肿瘤血管生成的主要介体，针对该受体的几种小分子和蛋白质治疗剂正在临床开发中。除了在肿瘤病理生物学中的个别作用外，临床前数据还表明Met和VEGFR2在促进肿瘤血管生成和随后的传播中起着协同作用。

　　通常，抗VEGF疗法在mCRPC中无效。贝伐单抗或雷莫昔单抗的随机试验表明，与多西他赛联用时，缺乏益处。同时抑制VEGF和MET RTKs的化合物可能比分别靶向这些受体中的每一种的药物更有效。卡博替尼（Cabozantinib）是一种有效的RTK抑制剂，主要靶向MET和VEGFR2，通过这种机制很可能会克服对抗VEGF治疗的耐药性。它对已涉及肿瘤病理生物学的其他RTK具有活性，包括KIT，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）和Tie-2。它是已知的抑制RET，已知致病为恶性肿瘤，一个RTK如遗传性甲状腺髓样癌。微信扫描下方二维码了解更多：