脑脊液中的低浓度赛可瑞/克唑替尼导致治疗无效

　　在接受克唑替尼的患者中，中枢神经系统是复发的常见部位，据推测与脑脊髓液（CSF）中克唑替尼（赛可瑞）的低浓度有关。我们的患者接受了间变性淋巴瘤激酶阳性IIA期肺腺癌的外科治疗。他的癌症因脑转移和癌性脑膜炎复发。我们开始进行全脑放射治疗（WBRT），随后进行了克唑替尼的治疗。在第15天，血浆中克唑替尼的浓度为158 ng / mL，在脊髓液中的浓度为4.32 ng / mL。WBRT可提高脑脊液/血浆克唑替尼浓度比；因此，临床医生可以考虑在克唑替尼开始治疗之前进行WBRT。

　　克唑替尼是第一种被批准用于治疗晚期ALK阳性NSCLC的药物。尽管与克唑替尼相比，艾乐替尼显示出更好的生存获益，但克唑替尼仍然是治疗ALK阳性NSCLC的关键药物。此外，克唑替尼被批准用于治疗具有ROS1突变的晚期NSCLC。

　　中枢神经系统（CNS）是接受克唑替尼的进行性疾病患者的常见复发部位。一个可能的原因是脑脊髓液（CSF）中的克唑替尼浓度低。然而，迄今为止，目前仅有三种情况的低浓度克唑替尼在CSF（文献报道）。

　　我们在此报告了ALK阳性晚期NSCLC和癌性脑膜炎的第四例。

　　一名61岁的男子因复视和尿失禁而来我们医院就诊。他有IIA期EML4-ALK融合的肺腺癌病史，已通过免疫组织化学和荧光原位杂交证实，并经右下叶切除术和辅助化疗（顺铂和长春瑞滨）治疗。他也有C型肝炎和肝硬化病史。

　　体格检查显示左动眼神经麻痹和肛周感觉障碍。脑膜刺激不明显。头部的计算机断层扫描（CT）显示右后叶有一个结节性病变，提示肺癌复发并伴有脑转移。由于除了脸，手和脚以外的他身上的所有纹身，因此无法进行使用脑磁共振成像的进一步检查。CSF的细胞学分析显示腺癌阳性，逆转录聚合酶链反应显示该腺癌对ALK融合基因呈阳性。我们临床诊断出患有肺癌和癌性脑膜炎的脑转移患者。

　　我们开始为患者进行全脑放射治疗（WBRT）。尽管进行了放射治疗，但他的症状恶化，并发展为吸入性肺炎。头颅CT显示放射治疗1个月后肿瘤进展。肺炎改善后，我们每天两次开始服用250毫克克唑替尼。克唑替尼开始治疗一个月后，他的复视改善了，头部CT显示转移灶缩小。CSF的细胞学分析现为恶性细胞阴性。第15天，CSF和血浆中的克唑替尼浓度分别为4.32 ng / mL和158 ng / mL。尽管该药有效，但由于在克唑替尼启动后两个月AST / ALT升高了3级，所以我们不得不撤出克唑替尼。复视恶化，并且再次观察到意识障碍。头部CT显示无明显变化。改善副作用后，我们以200 mg每天两次（80％剂量）重新开始克唑替尼。但是，患者的病情恶化，重新给药后一个月死于癌性脑膜炎。

　　由于克唑替尼是当时唯一可用于ALK阳性NSCLC的药物，因此我们无法管理其他ALK-TKI。

　　这项研究得到了岛根大学和国家癌症中心医院的机构审查委员会的批准。在国家癌症中心研究所（UMIN000015840）测量了克唑替尼的浓度。

　　该病例有两个重要的临床发现。首先，在我们的患者中观察到CSF中的克唑替尼浓度低，这与文献中报道的先前三例ALK阳性NSCLC病例的发现一致。其次，WBRT可能会稍微提高CSF中克唑替尼的浓度。

　　关于第一个发现，在本例中，我们注意到第15天CSF和血浆中的克唑替尼浓度分别为4.32 ng / mL和158 ng / mL。因此，CSF与血浆的浓度比为0.026。同样，Costa等报告的克唑替尼在脑脊液和血浆中的浓度分别为0.616 ng / mL和237 ng / mL，Metro等人报道2例血浆中脑脊液克唑替尼浓度分别为0.35 ng / mL和0.80 ng / mL以及血浆中587 ng / mL和800 ng / mL的患者。相比之下，据报道，艾乐替尼穿透中枢神经系统，脑脊液中艾乐替尼浓度与血浆之间存在线性关系。克唑替尼和艾乐替尼均为油溶性药物；然而，相对于油/水系数，alectinib具有更高的油的溶解度比克里唑替尼。尽管克唑替尼是P-糖蛋白外向转运蛋白的底物。这些特征有助于在CSF中的浓度和治疗结果。

　　还提出了WBRT可能会增加脑脊液中克唑替尼的浓度的可能性。在包括本病例在内的4例公开病例中，CSF和血浆克唑替尼浓度比在0.0006至0.026之间。比例最小的患者在克唑替尼给药前未接受WBRT。在本例中也观察到了这种趋势，据报道，患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者接受抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的趋势相似。Stemmler等已有临床证据表明，在损害血脑屏障的条件下，例如放疗，CSF中曲妥珠单抗的水平会升高。尽管先前研究中报告的克唑替尼治疗后中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，但我们发现克唑替尼的再次给药未显示出疗效，导致PFS仅约2个月。据推测，再次给药的不良疗效与脑脊液中克唑替尼浓度不足而不是对克唑替尼的耐受性有关。

　　对于迄今为止获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ALK-TKI，克唑替尼和塞立替尼是P-糖蛋白外排转运蛋白的底物，而艾乐替尼是唯一不是其底物的ALK-TKI。克唑替尼是唯一获FDA批准用于治疗具有ROS1突变的晚期NSCLC的药物。克唑替尼的最大抑制浓度在体外被报道为36-108毫微克/毫升，这是比在CSF报道的高。虽然科斯塔等。提示即使中枢神经系统中的克唑替尼浓度低，中枢神经系统也能受益，应考虑在克唑替尼之前进行WBRT以提高药物浓度。

　　结论：

　　克唑替尼仍然是治疗ALK融合蛋白或ROS1突变阳性的NSCLC患者的关键药物。但是，在本例中，治疗尝试失败了，因为CSF中的克唑替尼浓度很低，这与先前报道的三例病例中的观察结果相似。由于WBRT可能会增加CSF中克唑替尼的浓度，因此临床医生应考虑在克唑替尼开始治疗之前进行WBRT。微信扫描下方二维码了解更多：