劳拉替尼lorlatinib的临床剂量选择合理

　　劳拉替尼是间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c‐ROS癌基因1（ROS1）酪氨酸激酶的选择性抑制剂，适用于在克唑替尼上至少进展后至少治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。另一种ALK抑制剂，或alectinib/ceritinib作为转移性疾病的首个ALK抑制剂治疗。劳拉替尼的群体药代动力学（PopPK）是通过非线性混合效应模型进行的，该模型来自330名ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者和95名健康志愿者的六项I期研究的数据。　

　　人口统计学，代谢物表型和患者预后因素作为协变量进行评估。劳拉替尼血浆PK的特征是具有两室模型，具有连续的零级和一级吸收以及随时间变化的清除率。单剂量清除率估计为9.04L/h。　　

　　假设劳拉替尼的代谢自动诱导在约5个半衰期达到饱和，则在约7.25天的时间后，稳态下的清除率估计最高可达14.5L/h。中央隔室的分布体积估计为121L，一级吸收速率常数估计为3.1h-1。　　

　　基线白蛋白和劳拉替尼的每日总剂量是劳拉替尼清除率的重要协变量。发现质子泵抑制剂的使用是劳拉替尼吸收速率常数的重要协变量。评估这些因素对劳拉替尼血浆暴露没有临床意义的影响，并且根据检查的协变量认为没有必要进行剂量调整。　　

　　当前在主题上的知识是什么？　　

　　劳拉替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）/c-ROS癌基因1（ROS1）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于克唑替尼和至少一种其他ALK进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。抑制剂或艾乐替尼/塞立替尼作为转移性疾病的首个ALK抑制剂疗法。　　

　　该研究地址有什么问题？　　

　　该分析表征了劳拉替尼在单次或多次给药后对ALK/ROS1阳性NSCLC的成年患者和健康参与者的药代动力学（PK），并根据人口统计学因素或疾病特征评估是否需要调整剂量。　　

　　这项研究对我们的知识有什么帮助？　　

　　该分析提供了一个人口PK（PopPK）模型，该模型描述了lorlatinib（一种经过代谢自动诱导的药物）的PK，并可以进行后续的暴露反应分析。　　

　　药物发现，开发和/或治疗的变化方式如何？　　

　　该PopPK模型可用于劳拉替尼的后续暴露-反应分析，从而有助于证明劳拉替尼lorlatinib的临床剂量选择合理。此外，协变量效应的表征支持lorlatinib剂量指南。详情请扫码咨询：