劳拉替尼lorlatinib（PF-06463922）是一种有前途的口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1抑制剂，目前正在治疗包含ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床试验中。由于抗治疗性脑转移是NSCLC的主要关注点，所以劳拉替尼lorlatinib被设计为具有高的膜和血脑屏障通透性。
我们研究了多药外排转运蛋白ABCB1和ABCG2，以及多特异性药物代谢酶CYP3A在劳拉替尼lorlatinib使用基因修饰小鼠品系的血浆药代动力学和组织分布中的作用。在体外，人ABCB1和小鼠Abcg2适度转运了劳拉替尼lorlatinib。
口服劳拉替尼lorlatinib（10mg/kg）后，劳拉替尼lorlatinib的大脑积聚在野生型小鼠中相对较高，-/-和Abcb1a/1b;Abcg2-/-小鼠，但不在单只Abcg2-/-小鼠中。劳拉替尼lorlatinib血浆水平未改变。
口服共同施用ABCB1/ABCG2抑制剂elacridar可使劳拉替尼lorlatinib在野生型小鼠中的脑蓄积增加四倍，即达到与Abcb1a/1b;Abcg2-/-小鼠相同的水平，而不会改变血浆暴露。劳拉替尼lorlatinib睾丸积聚获得了相似的结果。
在Cyp3a中-/-在小鼠中，劳拉替尼lorlatinib的血浆暴露增加了1.3倍，但在肝脏和肠道中转染人类CYP3A4的基因过表达后，劳拉替尼lorlatinib的血浆暴露增加了2倍，而劳拉替尼lorlatinib的相对组织分布保持不变。
我们的数据表明，劳拉替尼lorlatinib的大脑蓄积在很大程度上受到血脑屏障中P-糖蛋白/ABCB1的限制，但这可以通过elacridar共同给药有效地逆转。此外，CYP3A4活性显着限制了劳拉替尼lorlatinib的口服有效性。这些见解可用于优化氯雷替尼的治疗应用。详情请扫码咨询：
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