劳拉替尼血浆PK通过两室模型很好地表征，单剂量后使用初始CL估计CL，多剂量后使用随时间变化的CL估计CL。随时间变化的感应CL达到稳态时的最大值。为了改善Cmax估计，最终模型采用了顺序的零一阶吸收过程。先前已在文献中描述了包含时变清除机制的两室PopPK模型和利用顺序零阶一阶吸收的PopPK模型。
使用浓度依赖的饱和清除率和连接单剂量和时间依赖清除率的模型评估清除率。但是，没有实现成功的最小化和方差协方差步骤。这可能是由于多次给药后不同天的可用PK数据有限，在第1天和第15天之间没有可用的PK数据来表征从单剂量向稳态劳拉替尼清除率的过渡。
发现劳拉替尼TDOSE是劳拉替尼CL的统计学上显着的协变量，对于经历浓度相关（和剂量相关）自动诱导的药物，这是预期的。这也与非房室分析所估计的劳拉替尼血浆暴露相符。在研究B7461001中，稳态劳拉替尼CL随着剂量的增加而增加。7在此分析中，与接受100mgqd劳拉替尼的个体相比，使用10mgqd劳拉替尼的初始和时变诱导的CL降低了12.4％，而使用200mgqd劳拉替尼的个体则增加了13.8％。剂量非线性可能是由于剂量增加引起的诱导效力增加所致，这与TDOSE作为CL的协变量有关。
还发现BALB在CL上具有统计学意义。BALB的每单位超过4mg/dL时，CL升高6.68％。对于BALB值为3.2mg/dL的个体，与典型BALB为4mg/dL的患者相比，清除率降低了5.3％。在BALB值为4.6mg/dL时，与典型患者相比，清除率增加了4％。尽管这种关系的确切原因尚不清楚，但BALB可能会预测患者的整体健康状况，而较差的健康状况则会导致药物清除障碍。
仅在最终PopPK模型的一阶吸收分量上模拟了PPI使用的影响，发现其与ka降低67.5％相关。这与在健康参与者中进行的正式药物相互作用研究B7461008的结果一致，在该研究中，PPI的使用使Cmax降低了30％，而没有改变无穷大曲线下的面积（AUCinf）。
由于劳拉替尼在肝脏中广泛代谢，因此还评估了肝功能损害对劳拉替尼PK的影响。在最终模型中，未发现肝功能障碍在统计学上具有显着的协变量，并且基线NCI肝功能障碍阶段与劳拉替尼清除率之间未发现相关性。
有证据表明，慢性或严重肾功能不全也会影响仅由肝脏代谢的药物的PK。肾功能损害可以改变血清白蛋白的水平，影响药物血浆中未结合蛋白质的部分，从而改变其分布量。另外，已知慢性肾功能衰竭会降低CYP活性。因此，将通过WNCL测量的肾功能不全作为劳拉替尼V2，CL和F的潜在协变量进行了测试，并且在最终模型中发现其在CL上具有统计学意义。
劳拉替尼暴露量的临床意义上的变化被认为是需要调整剂量的变化。在研究B7461001的剂量递增部分中，在150mgqd剂量下发现了剂量限制性毒性，而推荐的II期剂量为100mgqd。此外，虽然100mgqd的下一个较低剂量（即75mgqd）已与覆盖体外有效浓度目标的血浆劳拉替尼浓度相关，但大部分劳拉替尼临床经验均处于100mgqd剂量水平，已被证明是安全有效的。
因此，与100mgqd相比，临床无效果边界定义为70–142.9％（对数标度变化30％），下限为75mgqd的暴露量，上限为75mgqd的暴露量。150mgqd基于此临床无效应边界，在PopPK模型中确定为统计学上显着的协变量效应均未与劳拉替尼lorlatinib血浆暴露的临床意义变化相关。
因此，这些发现支持当前的劳拉替尼给药指南，该指南不建议根据PPI的使用，年龄，体重，种族，肾脏和肝功能不全，BALB以及CYP3A5和CYP2C9代谢物表型来调整剂量。由于分析中只有一名患者患有严重的肾功能不全，因此无法就该患者人群的剂量建议得出结论。详情请扫码咨询：
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