尽管ErbB（EGFR / HER2 / ErbB3 / ErbB4）家族在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中过表达，但该家族的某些抑制剂（包括双重EGFR / HER2抑制剂lapatinib）在II期临床试验中失败了。因此，我们研究了拉帕替尼耐药性的机制，以确定替代的ErbB抑制剂达克替尼（dacomitinib）是否可以成功。
结果：
拉帕替尼增加了肿瘤内HER2蛋白，从而在小鼠模型中增强了对该治疗的耐药性。拉帕替尼治疗后来自CRPC患者的血清显示HER2水平升高。拉帕替尼诱导的HER2升高机制的研究表明，拉帕替尼可促进HER2蛋白的稳定性，从而导致膜定位，EGFR / HER2异源二聚化和信号传导，从而提高细胞活力。敲除HER2和ErbB3，而不是EGFR，可使CRPC细胞对拉帕替尼敏感。在等摩尔浓度下，最FDA批准的pan-ErbB抑制剂达克替尼降低了HER2蛋白的稳定性，阻止了ErbB膜定位（尽管膜保持连续性）和EGFR / HER2异二聚体，从而降低了下游信号传导并增加了细胞凋亡。
结论：使用不可逆的泛ErbB抑制剂达克替尼靶向EGFR轴是CRPC的可行治疗选择。
在本文中，我们使用了CRPC的动物模型，该模型真实地复制了拉帕替尼在人类患者中缺乏疗效的情况。使用该模型，我们证明了拉帕替尼治疗后HER2的升高与该疗法的耐药性有关。与该模型中的观察结果相似，在II期单臂临床试验中接受拉帕替尼治疗的CRPC患者20表现出与PSA增加相关的血清HER2显着增加。无关的体外模型也显示拉帕替尼治疗后HER2的升高相似，并且对该治疗无反应。然而，HER2的下调会导致HER2上调，而对这种治疗无反应则恢复了反应性。HER2的这种增加是由于蛋白质合成增加，而不是转录增加，以及拉帕替尼治疗后蛋白酶体降解降低所引起的。对HER2上调诱导对拉帕替尼耐药的机制的研究表明，在雄激素剥夺的条件下，拉帕替尼上调EGFR / HER2二聚作用，从而增强了通过ERK磷酸化的下游信号传导。与拉帕替尼不同，防止HER2蛋白质的合成，膜定位和最终EGFR / HER2异二聚化而不损害膜的完整性。达可替尼与拉帕替尼不同，可抑制CRPC细胞生长，下调EGFR / HER2异二聚体并诱导细胞凋亡。综上所述，这些结果表明，尽管拉帕替尼治疗失败，但达科米替尼仍可能对CRPC有效。
由于CRPC细胞的生存力受HER2的影响，我们研究了pan-ErbB抑制剂达克替尼在CRPC中是否比拉帕替尼更有效。达克替尼是第二代TKI，最近已获得FDA批准，用于一线治疗具有特定EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。以前尚未在PCa中报告此TKI。达克替尼与拉帕替尼在结构和功能上有很大不同。在相当的等摩尔浓度下，达克替尼显着降低了细胞生存力并增加了CRPC细胞的凋亡，而拉帕替尼则没有这些作用。
值得注意的是，与HSPC相比，达克替尼在CRPC方面更有效，这使其成为更高级患者的选择性药物。达可替尼（而非拉帕替尼）可减少ErbB异二聚体的形成，并防止EGFR和HER2的质膜定位，同时保持膜的完整性。尽管仅EGFR不会影响拉帕替尼的疗效，但EGFR / HER2二聚体的存在影响了这两种药物的作用。我们的数据表明，在CRPC中，HER2的含量相对较低。这反映在血清中HER2的血清水平低和异种移植肿瘤中的HER2水平低。尽管HER2的初始水平较低，但仍大大增加了，如拉帕替尼治疗后所见，可增强增殖。
因此，较低的HER2初始水平以及增加的水平可以作为限速步骤，而这正是丰富的EGFR无法做到的。但是，达克替尼不仅可以预防HER2激酶活性，而且可以阻止受体膜的定位，从而阻止EGFR / HER2二聚体的形成。这些临床前数据支持这样的假说，即泛ErbB家族抑制剂（如dacomitinib或neratinib）可能是CRPC患者的可行治疗策略，并为重新强调这些TKI奠定了基础。微信扫描下方二维码了解更多：
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