克唑替尼(crizotinib)治疗后出现的严重窦性心动过缓

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排代表非小细胞肺癌（NSCLC）的一种亚型，靶向ALK已从根本上改变了NSCLC的治疗方法。克唑替尼（crizotinib）作为一种ALK抑制剂，已用于治疗ALK重排的NSCLC已有数年，应注意一些不良反应。

　　患者关注：

　　一名无烟史的64岁女性于2016年11月因持续咳嗽，咳痰和进行性吞咽困难2个月前往医院就诊。

　　诊断和干预措施：

　　她被诊断出患有原发性肺腺癌，并伴有胸膜和骨转移。在接受了将近1年的化疗后，她表现出进行性疾病。DNA测序鉴定出基因间ALK重排。出乎意料的是，RNA测序揭示了EML4-ALK融合转录本。随后，该患者改用克唑替尼治疗。

　　结果：

　　经过1个月的治疗，患者获得了部分缓解。但是，该患者在治疗4个月后出现严重的窦性心动过缓。当减少克唑替尼的剂量时，副作用得到缓解，并且该患者直到现在都显示出稳定的疾病。

　　鉴于严重的窦性心动过缓是一种罕见的不良反应，因此在使用克唑替尼时，医生应注意这些副作用。此外，应该注意的是，该患者具有通过DNA测序鉴定的基因间ALK重排，但通过RNA测序证实了EML4-ALK融合转录本。但是，该机制仍然未知，需要进一步研究。

　　ALK是跨膜酪氨酸激酶（TK）受体，属于胰岛素受体超家族。ALK重排产生致癌的ALK酪氨酸激酶，该激酶导致许多下游信号通路的活化，这些通路涉及细胞增殖和存活。在NSCLC中已经确定了19种以上的ALK融合伙伴，包括EML4，KIF5B，KLC1和TPR。EML4-ALK融合蛋白最初是从一名62岁的肺腺癌患者中发现的。EML4-ALK融合是EML4基因的N端部分和ALK基因的TK结构域之间的染色体重排的结果，这两个基因都位于2p染色体并具有相反的方向。EML4-ALK融合可导致组成型活性ALK激酶结构域和在肺癌致癌途径涉及。

　　在本报告中，我们经历了罕见的病例，该病例通过DNA测序鉴定出基因间ALK重排。该ALK重排是通过将染色体2p22.2的基因间区域重排至ALK的外显子20至29而产生的，保留了ALK酪氨酸激酶结构域。断裂点位于内含子19。但是，RNA测序显示EML4-ALK融合转录本，包含一个35 bp的内含子，该内含子保留在EML4的外显子6上。断点也位于内含子19中。据我们所知，这是第一种通过DNA和RNA测序鉴定出ALK重排类型不同的情况。但是，无论重排类型如何，所有嵌合体均保留负责ALK信号传导途径组成性激活的ALK基因激酶结构域。

　　对于NSCLC患者，ALK重排对克唑替尼（crizotinib）治疗敏感。克唑替尼是一种有效的，选择性的，具有ATP竞争性的ALK抑制剂。作为一线治疗，已证明克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者具有较高的客观缓解率。在这种情况下，患者对克唑替尼治疗产生了部分反应。但是，克唑替尼与QT间期延长和窦性心动过缓有关。据报道，HR降低是克唑替尼的药效学作用，每增加100 ng / mL克唑替尼平均降低2.5 bpm。在该报告中，克唑替尼治疗1个月后，HR显着下降，心电图监测显示HR为59 bpm。经过4个月的治疗，该病例出现了窦性心动过缓（34 bpm），短暂性窦房骤停，交界性跳动搏动和心房过早搏动的副作用。停用克唑替尼治疗11天时，这些副作用消失了。随后，当减少克唑替尼的剂量时，患者仍然存在窦性心律不齐和房性早搏，并将疗效评估为SD。但是，允许克唑替尼减慢HR的机制仍然未知。

　　我们报告了罕见的腺癌病例，该病例具有通过DNA测序鉴定的基因间ALK重排，但通过RNA测序证实了EML4-ALK融合转录本。该患者对克唑替尼显示部分反应，但出现了窦性心动过缓的副作用。因此，在用克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者时，医生应意识到这些严重的不良反应。微信扫描下方二维码了解更多：