爱博新/帕博西尼对治疗乳腺癌的耐药性研究

　　DK4/6抑制剂与内分泌治疗相结合目前被认为是晚期ER阳性乳腺癌患者的标准治疗方法。由于许多患者会发展出对CDK4/6抑制剂治疗的耐药性，因此了解对此类药物获得性耐药的机制非常关键。我们的研究结果确定了两个临床相关的，分歧的和可药物化的途径（DNA修复和STAT3），可以结合使用这些途径来有效对抗耐药性。我们还发现，从接受帕博西尼（爱博新）和内分泌治疗时进展的患者获得的肿瘤样本中，在帕博西尼耐药细胞中失控的相同途径也发生了改变，从而为未来以生物标记物为驱动力的临床试验提供了理论基础，这些疗法针对这些非重叠途径。

　　虽然没有先例疗法对CDK4 / 6抑制剂进展后的发展以及与CDK4 / 6抑制剂任一线或二线，缺乏生物标记驱动的临床试验已缩减努力确定最适合每个试验的患者。一些正在进行的临床试验使用不同的PI3K / mTOR抑制剂，因为PI3K或mTOR的激活与复发相关，这在我们的帕博西尼耐药模型中也已观察到。这些试验显示，内分泌治疗联合PI3K或mTOR抑制剂可改善PIK3CA突变患者的无进展生存期。CDK4 / 6进展后，mTOR抑制剂依维莫司的试验仍在等待结果中（TRINITI-1试验，但根据我们的数据，Rb状态可能在对mTOR抑制剂的反应中起重要作用，并且可能用作生物标志物，以筛选将从该疗法中受益的患者。

　　我们的研究出乎意料的发现是两种临床前帕博西尼耐药细胞系中ER蛋白的下调以及使用芳香酶抑制剂治疗进展为帕博西尼的患者的肿瘤样本。这一发现与芳香酶抑制剂通过降低雌二醇水平和通过内质网信号传导的已知作用机制相一致，对内质网水平的抑制作用很小或没有。不像氟维司群，选择性ER拮抗剂，减少肿瘤ER蛋白水平。此外，一项研究对阿贝马克西比耐药的机制的研究表明，ER蛋白在细胞中被下调，在接受检查的7名患者中，有3名患者未提及内分泌治疗的类型。耐药细胞系中ER的下调也与其他激素受体PR，AR和GR的下调有关，这些细胞对RU486（PR / GR的抑制剂）的敏感性也较低。但是，当帕博西尼耐药细胞中ER信号的共激活因子FOXA1的水平被下调，而ER mRNA的水平进一步降低时，下游ER信号通路仍未减弱，提示帕博西尼介导的ER下调的替代机制。

　　除了其在ER降解中的作用外，IL-6 / STAT3途径还与肿瘤发生的不同特征相关，包括转移，疾病进展的更高阶段和存活率的降低。在乳腺癌中，IL-6本身会促进肿瘤生长，并导致对阿霉素的抗性和IL-6 / gp130 / Jak2途径的激活以及自分泌信号的增加导致STAT3的激活。我们还表明，用重组IL6及其受体治疗亲代帕波西lib敏感性细胞会导致ER下调，pY-STAT3水平升高，对帕波西lib的耐药性，对内分泌治疗的耐药性以及对STAT3抑制剂的敏感性增加。这些数据表明，用IL-6处理CDK4 / 6抑制剂幼稚细胞系会产生CDK4 / 6抑制剂抗性表型。因此，在肿瘤中诱导IL-6可能是内分泌和CDK4 / 6抑制剂抵抗的关键机制。我们还提出，由于IL-6在肿瘤细胞中被诱导，因此它可以在肿瘤微环境中局部以及全身引起局部升高的IL-6。因此，对接受基于CDK4 / 6抑制剂的治疗的患者血液中的IL-6进行测量可作为鉴定可能对这些药物产生耐药性的患者的手段。

　　在功能上，我们显示了耐帕博西尼的细胞表现出IL-6 / STAT3介导的EMT和B-CSC-L途径的上调，以及DNA修复途径的下调。IL-6 / STAT3和DNA修复途径是不同的，因此联合抑制它们不太可能导致耐药性重叠。例如，我们发现抑制STAT3减少了B-CSC-L群体，而抑制DNA修复则诱导了非B-CSC-L群体的凋亡。因此，使用STAT3和PARP抑制剂联合靶向这些途径被证明在激活凋亡途径中非常有效，从而导致杀伤帕博西尼的细胞。

　　最后，我们检查了从含帕博西尼疗法时进展的患者获得的25个匹配的治疗前后肿瘤样品中，帕博西尼耐药细胞中改变的相同途径是否也被改变。我们的结果表明：ER和PR是在这些肿瘤中下调，细胞质细胞周期蛋白E和γH2AX增加，指示复制压力和DNA损伤，和水平STAT3在帕博西尼进程中增加。这些结果表明，对基于CDK4 / 6抑制剂疗法产生耐药性的患者的活检样品中的ER，PR，cyclin E，γH2AX和pY-STAT3进行评估，可能有助于开展针对基于DNA损伤和STAT3。微信扫描下方二维码了解更多：