达拉非尼dabrafenib可以抑制RIPK3诱导肝细胞死亡

　　RIPK3受体相互作用蛋白激酶(receptor- interactions protein kinase 3, RIPK3)是一种重要的坏死调节因子，参与了人类疾病的各种病理过程。我们曾报道过在脊髓损伤(SCI)后，各种神经细胞中RIPK3表达上调，坏死导致继发性神经组织损伤。　　

　　有趣的是，最近的研究表明B-RAFV600E抑制剂dabrafenib在各种疾病模型中具有选择性抑制RIPK3和预防坏死的功能。在本研究中，我们使用胸脊髓挫伤小鼠模型，证明在急性期给药达拉非尼能显著抑制ripk3介导的脊髓坏死。达拉非尼可减轻脊髓损伤后的继发性神经组织损伤，如脱髓鞘、神经元丢失和轴索损伤。　　

　　重要的是，达拉非尼的神经保护作用显著改善脊髓损伤后运动和感觉功能的恢复。此外，对损伤脊髓的电生理评估客观证实了达拉非尼可促进功能恢复。这些结果表明，B-RAFV600E抑制剂达拉非尼可减轻ripk3介导的坏死，从而提供神经保护作用，促进脊髓损伤后的功能恢复。达拉非尼可能是未来脊髓损伤患者的一种新的治疗策略。　　

　　达拉非尼是一种B-RAFV600E抑制剂，已被用作抗多种人类疾病的药物，如转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌。有趣的是，最近的一项研究显示，B-RAFV600E抑制剂达拉非尼选择性地抑制RIPK3。先前的研究表明，达拉非尼在各种疾病模型中，无论是在体内还是体外，都能抑制RIPK3并减少坏死细胞死亡。　　

　　值得注意的是，在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型中，达拉非尼可以抑制RIPK3诱导肝细胞死亡，减少肝损伤。此外，在毒性表皮坏死松解的体外模型中，达拉非尼可防止ripk3介导的MLKL磷酸化，并降低细胞死亡。此外，达拉非尼在缺血性脑损伤模型中具有神经保护作用和减少梗死体积。然而，目前尚无达拉非尼治疗脊髓损伤的研究。　　

　　在本研究中，我们利用胸脊髓挫伤小鼠模型研究达拉非尼是否能减轻ripk3介导的坏死和继发性损伤，从而改善脊髓损伤后的功能恢复。令人惊讶的是，我们发现达拉非尼在急性期显著抑制了ripk3介导的坏死，并减少脊髓损伤后继发性神经组织损伤，如脱髓鞘、神经元丢失和轴索损伤。　　

　　此外，达拉非尼dabrafenib的神经保护作用显著促进脊髓损伤后运动和感觉功能的恢复。因此，我们的发现为达拉非尼抑制ripk3介导的坏死提供了新的治疗策略。详情请扫码咨询：