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酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼Crizotinib的活性氧敏感前药

时间:2021-04-23 11:04 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori®)最初被开发作为由辉瑞公司的c-Met抑制剂®在2007年。然而,也发现克唑替尼(Crizotinib)是棘皮动物微管相关蛋白(如4-成神经细胞淋巴瘤激酶(EML4-ALK))融合蛋白和ROS原癌基因1酪氨酸蛋白激酶(ROS1)的有效抑制剂。  

克唑替尼,Crizotinib

  美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年批准了ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,并于2016年批准了ROS1阳性的NSCLC的治疗。最常见的3/4级副作用包括丙氨酸转氨酶升高(肝毒性)和嗜中性白血球减少症导致剂量减少或什至停止治疗。克唑替尼(Crizotinib)的结构包含2个氨基吡啶官能团,该官能团与所有三种靶激酶(即ALK,c-MET和ROS1)的ATP结合口袋中的氨基酸形成至关重要的键,并且,因此,可以认为是前药衍生化的理想部分。  

  在文献中,已经描述了不同的策略来激活前药,特别是在肿瘤组织中。最突出的策略是基于酶促(例如卡培他滨),还原性(例如evofosfamide)或氧化活化。  

  癌细胞的特征之一是差的高达10倍的活性氧物种(ROS)如过氧化氢的浓度高(H2ö2)相比于健康组织。硼酸作为ROS介导的前药活化的触发部分,已用于例如氨基二茂铁,叶酸[23]等抗癌药物。或几种烷基化剂。在苯基硼酸触发单元的情况下,与H2O2反应后,生成的硼酸易于水解,并且游离药物通过电子迁移级联释放,同时从连接基团形成甲基苯醌。 

  在这项工作中,我们描述了克唑替尼(Crizotinib)的第一个ROS敏感前药的设计,其中触发部分是通过2-氨基吡啶部分的氨基甲酸酯化(前药A)或烷基化(前药B)引入的。  

  我们通过分子对接研究检查了它们与ALK和c-MET的结合情况,通过与H2O2孵育评估了它们的活化行为,在无细胞蛋白测定中针对ALK和c-MET的功效,在生理条件下的稳定性,以及细胞培养中的生物活性。详情请扫码咨询:

克唑替尼,Crizotinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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