克唑替尼(crizotinib)的肾脏副作用研究

　　克唑替尼（crizotinib）的肾脏副作用以前没有研究过。估计的肾小球滤过率（eGFR）是在克唑替尼治疗的前12周和克唑替尼治疗后的12周内，使用基于CKD-EPI肌酐的预测方程计算得出的，然后再进行进一步的全身治疗。

　　确定了38例克唑替尼治疗的IV期ALK + NSCLC患者。与基线相比，平均eGFR下降了23.9％（p<0.0001，95％CI：21.3％-26.6％），大部分下降发生在治疗的前2周内。临床病史和BUN /肌酐比率均未提示肾前原因。可评估患者（n = 27）的客观缓解率为41％。肿瘤缩小与eGFR的变化无关（r = -0.052（p = 0.798））。在克唑替尼治疗后的16例患者中，所有患者均恢复至基线eGFR的84％以内。在用IV造影剂调整扫描次数并使用已知的肾毒性药物后，患者是否使用crizotinib都与eGFR的变化显着相关（p <0.0001）。

　　结论：通过CKI-EPI预测方程式评估，克唑替尼可降低eGFR，但大多数患者在停止治疗后将恢复其eGFR。早期发作，变化的大小，最小的累积作用和快速可逆性增加了这可能是药理学和或肾小管肌酐分泌作用而不是直接的肾毒性作用的可能性。对于接受克唑替尼的患者，应考虑提高对同时使用肾清除药物或肾毒性药物的警惕性；当eGFR降低时，应进行更多的肾脏检查。

　　克唑替尼是几种不同的致癌激酶，包括ALK，ROS1和MET的强效抑制剂，并在粪便中（63％）和尿（22％）消除。在这里，我们描述了以前未报道的克唑替尼相对于药物降低的eGFR的副作用，如通过CKD-EPI肌酐预测模型所评估的那样。克唑替尼给药的前十二周，平均eGFR降低了23.9％（p<0.0001，95％CI：21.3％-26.6％）。由于对这些患者的肌酐进行了常规监测，因此我们可以跟踪这种作用的时间范围。eGFR的最大下降发生在治疗的前2周，与基线读数相比，eGFR的平均下降幅度为19.9％（p <0.0001，95％CI：14.4％-25.4％）。超出最初快速减少的累积影响很少见。

　　这项研究受到其回顾性设计的限制，并且可用于分析的样本量较小，因此需要考虑一些注意事项。尽管这种作用的快速性和一致性强烈暗示了克唑替尼是病因，但必须排除其他混杂因素。进行中的患者可能会体重减轻，或者正在响应或发展为周围水肿（克唑替尼的已知副作用）的患者可能会体重增加，但是体重不参与CKD-EPI的GFR计算，因此任何此类变化均不应受到影响我们在这项研究中的eGFR读数。在所分析的时间段内，患者没有记录到明显的低血压，呕吐或腹泻发作，以说明观察到的肾功能不全，BUN / Cr比率未提示是肾前原因。

　　克唑替尼是一种活性药物，在首次评估扫描时，在我们的可评估响应队列中产生了41％的ORR。尽管对克唑替尼的大多数客观反应都在首次评估时发生，但随后的反应仍可能发生。允许对于这一点，在我们的队列克里唑替尼的活性似乎比得上文献中指出。虽然对高治疗反应性恶性肿瘤的肿瘤溶解可能与急性肾损伤有关，但我们发现在每项RECIST的肿瘤缩小百分比与最接近影像学评估的时间点eGFR的变化量之间没有相关性（r = -0.052） （p = 0.798））。克唑替尼之后，在引入任何其他全身抗肿瘤治疗前拍摄的eGFR改变患者亚组，我们能够隔离克唑替尼单独的效果暴露于其他潜在的肾毒性药物，包括非甾体抗炎药，利尿剂和影像学研究的静脉造影剂。

　　与克唑替尼治疗的最后一天相比，克唑替尼治疗后的16名患者中有14名的eGFR升高。使用线性混合效应模型，无论患者是否使用克唑替尼，在统计学上均与CKD-EPI eGFR的显着变化高度相关（p<0.0001）。大多数患者在停用克唑替尼后数周内开始出现eGFR的改善，这种恢复在56.3％的病例中已经完成，而在其他43.8％的病例中，eGFR恢复到起始eGFR的84-97％之内。由于该组中克唑替尼的休假时间相对较短，分别为2.5周和1-12周，中位数为2.5周，患者可能患有进行性疾病，并且身体状况可能也在恶化，因此这些数据可能，如果有的话，低估了克唑替尼可能使eGFR恢复的程度。微信扫描下方二维码了解更多：