卡博替尼Cabometyx和依维莫司治疗后晚期RCC患者中的疗效和安全性

　　3期METEOR试验比较了卡博替尼（Cabometyx）和依维莫司在VEGFR TKI治疗后晚期RCC患者中的疗效和安全性。此处报道的亚组分析与总体研究的结果一致，与依维莫司相比，卡博替尼的PFS，ORR和OS改善，与依维莫司相比，无论先前治疗如何。这些分析的局限性包括亚组的规模小，使用描述性统计数据以及基于事先用舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的分析的事后性质。

　　从历史上看，采用VEGFR TKI和mTOR抑制剂进行序贯治疗是晚期RCC的治疗标准，其中舒尼替尼和帕唑帕尼为首选一线药物，依维莫司和阿昔替尼为标准二线治疗。轴线试验建立阿西替尼作为基于与索拉非尼相比改进的PFS优选二线VEGFR TKI;但是，阿西替尼与索拉非尼的OS没有显着差异。对于先前接受舒尼替尼的患者亚组，阿西替尼的中位PFS为4.8个月（HR与索拉非尼0.74，95％CI 0.57-0.96），中位OS为15.2个月（HR 1.00，95％CI 0.78-1.27）。

　　在METEOR试验中，卡博替尼与依维莫司的舒尼替尼或帕唑帕尼作为唯一的早期VEGFR TKI改善了PFS，ORR和OS。VEGFR TKI难治性疾病的这些有利结果支持以下假设：卡博替尼在RCC中的临床活性可能是由对VEGFRs和其他靶标（例如MET和AXL）的联合抑制所产生的，而其他目标不受其他VEGFR TKIs抑制。

　　据报道，在CheckMate 025试验中，基于先前的VEGFR TKI治疗，与依维莫司组相比，纳武单抗的OS和研究者评估的ORR有所改善。舒尼替尼治疗后nivolumab的中位OS为23.6个月（HR 0.81，95％CI 0.64–1.04），未达到帕唑帕尼治疗后的纳武单抗OS中位值（HR 0.60，95％CI 0.42–0.84）。但是，纳武单抗研究中的亚组与当前研究中的亚组定义不同，因为舒尼替尼或帕唑帕尼可能是CheckMate 025分析中的第一种或第二种VEGFR TKI治疗。

　　尽管关于免疫检查点治疗后RCC后续治疗的有效性的数据有限，但VEGFR TKI在这种情况下似乎具有临床活性。考虑到免疫肿瘤药物在RCC中的作用不断发展，包括正在进行的一线研究中的3期临床试验，虽然只有5％的METEOR患者曾接受过先前的检查点抑制剂治疗，但该亚群的结局在临床上具有相关性。在先前的抗PD-1 / PD-L1亚组中，卡博替尼治疗与改善的PFS（HR 0.22，95％CI 0.07-0.65），OS（HR 0.56，95％CI 0.21-1.52）和ORR相关，与依维莫司相比，持久反应率更高。与依维莫司组相比，卡博替尼组患者的MSKCC风险状况较差，先前接受≥2种VEGFR TKI治疗的频率更高，而接受后续抗癌治疗的频率更低。尽管如此，与依维莫司相比，卡波替尼在接受VEGFR TKI和检查点抑制剂治疗的三线或以上三线患者亚群中显示出与依维莫司相比明显的临床益处。对PD-1 / PD-L1抑制的抗性与免疫抑制和促血管生成细胞因子以及促进上皮-间质转化的转录因子的表达增加有关。卡博替抑制血管生成（VEGF受体）和上皮-间充质转换（MET和AXL），其可以部分地占据先前抗PD-1 / PD-L1治疗后其临床活性的关键介质。此外，卡波替尼可促进免疫力更强的肿瘤微环境，这可能有助于克服对检查点抑制剂的耐药性。

　　当前的晚期RCC指南建议将卡博替尼和尼古拉单抗作为依维莫司相比改善OS的VEGFR靶向治疗后的二线治疗；两种药物均为国家综合癌症网络的1类（首选），并获得了欧洲泌尿外科协会的推荐，具有生存优势。尽管尚无有关任何一种药物后进行后续治疗的高水平证据，但此处报道的亚组分析表明卡波替尼在采用VEGFR TKI和检查点抑制剂进行序贯治疗后具有临床活性。

　　在先前的治疗亚组中报告的3/4级AE的类型通常与整个研究人群中观察到的一致。对于卡博替尼治疗的患者，先前发生舒尼替尼治疗的患者发生的腹泻，恶心和贫血等事件比帕唑帕尼报道的发生率更高（≥5％），表明一线VEGFR TKI治疗可能会影响卡博替尼后续治疗的耐受性。尽管帕唑帕尼比舒尼替尼具有更高的肝毒性发生率，但在先前的帕唑帕尼和先前的舒尼替尼亚组之间，与肝功能相关的不良事件发生率没有差异。该结果与以前的报道一致，即帕唑帕尼诱导的转氨酶是可逆的。与先前的抗PD-1 / PD-L1亚组相比，接受卡博替尼治疗的患者发生3/4级AE的比例高于总研究人群（83％比71％）。这种差异可能与抗PD-1 / PD-L1亚组与总研究人群相比治疗时间更长（中位数分别为11.4个月和8.3个月），抗PD- 1 / PD-L1子组，或较小的子组。

　　随着卡博替尼和各种免疫肿瘤学组合作为一线治疗方案的批准，晚期RCC的测序策略将继续发展。CABOSUN的2期随机试验表明，与之前未经治疗的中度或低危患者相比，卡博替尼治疗显着改善了PFS和ORR。此外，来自3级CheckMate 214试验的结果表明，在先前未经治疗的中度或不良风险患者中，与依尼替尼联合使用的纳武单抗和易普利姆玛组合的OS显着改善。其他几项3期研究正在探索将检查点抑制剂与抗血管生成剂联合使用，包括卡博替尼与尼武单抗和舒尼替尼的组合。随着免疫肿瘤学组合有望进入一线治疗，需要进一步的研究来评估后续用卡博替尼等靶向药物进行治疗的临床效果。

　　总之，与依维莫司相比，卡博替尼是晚期RCC的二线治疗标准，显示PFS，ORR和OS有所改善，而与先前的VEGFR TKI治疗的数量，持续时间或类型无关。卡波替尼治疗还与同时接受VEGFR TKI治疗和免疫检查点抑制剂的患者的临床结局改善相关。这些结果凸显了卡博替尼在先前接受治疗的晚期RCC患者中的广泛临床应用，而与先前的治疗无关。更多关于卡博替尼价格，可添加下方微信。