目的：胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺最常见的恶性肿瘤，是美国癌症相关死亡的第四大最常见原因。局部进展，早期肿瘤扩散和当前治疗的低效率是其高死亡率的主要原因。ERBB家族在PDAC中过表达，并在其肿瘤发生中起重要作用。但是，单靶标ERBB抑制剂在这种疾病中显示出有限的活性。在这里，我们检查了泛ERBB受体抑制剂dacomitinib对PDAC细胞的抗肿瘤活性。
方法：使用细胞增殖测定法和结晶紫染色测定达克替尼的抗增殖作用。进行膜联蛋白V/PI染色，放射疗法以及细胞迁移和侵袭试验，以分别检查达克替尼对细胞凋亡，放射敏感性和细胞运动性的影响。应用定量逆转录PCR（qRT-PCR）和蛋白质印迹分析来阐明达克替尼抗肿瘤活性的分子机制。
结果：我们发现达克替尼通过抑制FOXM1及其靶标Aurora激酶B和细胞周期蛋白B1来减少PDAC细胞增殖。此外，我们发现达克替尼通过抑制抗凋亡蛋白survivin和MCL1诱导凋亡和增强的放射敏感性。达克替尼治疗通过抑制上皮-间质转化（EMT）标记ZEB1，Snail和N-钙黏着蛋白而减弱了细胞迁移和侵袭。相反，我们发现单靶向ERBB药物的抗肿瘤活性包括西妥昔单抗（抗EGFRmAb），曲妥珠单抗（抗HER2mAb），H3.105.5（抗HER3mAb）和厄洛替尼（EGFR小分子抑制剂））处于边缘。
结论：我们的发现表明，达克替尼介导的ERBB受体阻滞优于单靶ERBB抑制，并为进一步研究达克替尼在治疗ERBB驱动的PDAC中的治疗潜力提供了理论依据。详情请扫码咨询：
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