简介：在最近的ARCHER1050试验中，达克替尼(Dacomitinib)在EGFR突变型肺癌患者的无进展生存率方面优于吉非替尼。然而，尽管有明显的初始反应，肺癌最终还是获得了对这些抑制剂的耐药性。这项研究旨在阐明体外获得性对达克替尼(Dacomitinib)耐药的机制。
方法：通过使用N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变暴露于固定浓度的dacomitinib，或通过长期暴露于浓度升高的不含ENU的dacomitinib，来建立抗dacomitinib的克隆。通过Sanger测序分析EGFR继发突变。根据突变状态比较每个克隆的抗性时间。使用逆转录病毒载体将EGFRDel19，L858R和G719A突变引入Ba/F3细胞。
结果：慢性暴露于没有ENU的达克替尼(Dacomitinib)可诱导表达Del19的Ba/F3细胞中的T790M。ENU诱变产生171个耐达克替尼(Dacomitinib)的克隆。在这些克隆中，有90％获得了T790M。但是，C797S发生在11％的L858R突变克隆（35个中的四个）和24％的G719A突变克隆（38个中的12个）中，这是通过使用低剂量达克替尼(Dacomitinib)建立的。在L858R克隆（p=0.93）和G719A克隆（p=0.86）中，T790M和C797S突变克隆之间的抗药时间没有显着差异。表达获得T790M的Del19的细胞对奥西替尼敏感，而具有L858R加C797S突变的细胞对吉非替尼或厄洛替尼敏感。
结论：这些体外数据表明达克替尼(Dacomitinib)可直接诱导T790M或C797S二级突变。我们的数据表明分析这些二次突变由于EGFR抑制剂的适当选择可在肺癌的一个子集克服了后天dacomitinib性的重要性。详情请扫码咨询：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）