克唑替尼crizotinib耐药机制详情

　　绝大多数ALK + NSCLC患者最初会对克唑替尼一线治疗产生反应。实际上，在PROFILE 1014中，比较前期克唑替尼（crizotinib）与化疗的III期试验，DCR与克唑替尼的比例为91％。对先天性或从头缺乏对治疗反应的机制（通常称为内在抗性）尚未得到很好的理解。在那些有初始反应的患者中，对前期治疗的反应时间中位数为11.3个月。这篇综述将着重于获得性抗性的潜在机制或最初的疾病稳定或经治疗缩小后发生的进展。

　　当Choi和同事通过对克唑替尼5个月后产生耐药性的患者进行治疗前和病程进展后活检的深度测序，Choi及其同事确定了两个独立获得的ALK激酶结构域突变L1196M和C1156Y时，提供了对克唑替尼耐药机制的初步见解。结构建模和与其他受体酪氨酸激酶的比较表明，L1196M突变很可能对应于看门者残基，或位于蛋白激酶ATP结合口袋中的残基，当突变时会引起激酶结构变化，从而阻止TKI绑定。

　　由于初始报告，至少八个涉及激酶结构域的额外次级电阻突变已使用患者样品在进展，患者来源的细胞系的努力识别，并且ALK细胞系由耐体外。其中包括G1269A，F1174、1151Tins，L1152R，S1206Y，I1171T，G1202R和D1203N 。在两个最大的已发表的病例系列的患者可用后进展活检样品适合于分子表征，据报次级电阻突变22％的患者[36％之间发生。在Doebele及其同事的系列研究中，有11位患者在疾病进展时进行了重复活检。注意到四名患者具有继发性ALK激酶结构域突变。

　　值得注意的是，在这四种情况下，治疗前活检中没有足够的组织来确定突变是否在治疗前存在。由Katayama及其同事报道，在18例克唑替尼复发后接受活检的患者中，发现4例患者存在继发性ALK激酶结构域突变。在其中三名患者的治疗前活检序列中，确定在治疗前无法检测到耐药性突变。对于那些已经阐明了生化影响的突变。克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。