卡马替尼(INC280)的药理学和早期数据

　　卡马替尼（INC280）是Ib型抑制剂，是一种有效的高选择性口服MET抑制剂。在临床前研究中，已证明它可以阻断MET依赖的细胞系中的MET磷酸化和关键下游效应子的激活。此外，还发现了对其他信号通路（如EGFR和HER3）的多效作用。在1期临床试验的剂量递增部分中，以100 mg bid的胶囊制剂形式开始使用卡马替尼治疗38例患者。该队列中无NSCLC患者。在200mg bid（3级疲劳），250mg bid（3级胆红素增加）和450mg bid胶囊（3级疲劳）的剂量水平下发生限剂量毒性（DLT）；但是，未达到最大耐受剂量（MTD）。在600mg bid胶囊制剂剂量水平上没有DLT，此外，发现400mg bid片剂具有可比的耐受性和暴露性。由于预期该剂量水平会达到并维持对MET的抑制作用，因此该剂量成为推荐的2期剂量（RP2D）。

　　总体而言，卡马替尼具有良好的耐受性，恶心（32％），食欲下降（29％），呕吐（29％）和疲劳（26％）是所有与卡马替尼相关的不良事件中常见的事件。疲劳（8％），ALT升高（5％）和吞咽不足（5％）是与卡马替尼相关的常见的3级或4级AE。

　　卡马替尼是METex14改变NSCLC患者的首个获得FDA批准的疗法。但是，在该患者人群中还研究了其他MET TKI。在METex14改变的NSCLC患者中，在PROFILE 1001试验的扩展队列中评估了克唑替尼。共有69位患者入选，其中62％已接受至少一项先前的治疗，而96％已通过NGS检测到METex14改变。在65位可评估患者中，ORR为32％（95％CI 21–45），中位无进展生存期（PFS）为7.3个月（95％CI 5.4–9.1），中位DOR为9.1个月（95％CI 6.4–12.7） ）。随后，克唑替尼在2018年被授予FDA突破性疗法称号，并且还被纳入NSCLC的国家综合癌症网络（NCCN）指南中。

　　在II期VISION试验中对METex14改变的NSCLC患者进行了Tepotinib评估。总共152例患者得到了治疗（安全人群），其中99例至少接受了9个月的随访（有效性人群）。在有效率的人群中，使用NGS在液体活检（66％）和/或组织活检（60％）中检测到METex14改变，并且43％的患者未接受过治疗。ORR为46％（95％CI 36-57），中位PFS为8.5个月（95％CI 6.7-11.0），中位DOR为11.1个月（95％CI 7.2-NE）。比较在液体活检与组织活检中检测到的METex14改变，结果相似。Tepotinib还于2019年获得了FDA突破性疗法的称号，并已在日本完全通过伴随诊断（ArcherMET CDx）试验获得批准。与卡马替尼相反，对于替波替尼，与一线治疗和后续治疗相比，反应率和PFS并无差异。

　　最终，在中国正在进行的II期临床试验中对savolitinib进行评估。患者可能未接受过治疗或已接受过治疗。初步数据显示，迄今为止，该试验治疗的34例患者的ORR为39％。

　　METex14改变的NSCLC的治疗前景正在不断发展，许多上述TKI显示出有希望的早期疗效数据，从而获得了监管部门的批准。卡马替尼（INC280）在经过METex14改变治疗的NSCLC患者与多西他赛化疗之间的一项确证性III期临床试验即将开始招募。克唑替尼继续在METex14改变的NSCLC篮试验中进行评估，例如美国国家肺基质试验。

　　正在开发用于METex14改变的NSCLC的其他MET TKI包括卡马替尼，格列替尼和merestinib。确认METex14改变是NSCLC的真正靶标后，对测序和联合治疗进行认真考虑就变得至关重要。因此，也有正在进行的试验来解决这些问题。对先前的MET TKI（NCT02750215）有抗药性之后的卡马替尼的II期试验和与斯巴达珠单抗的免疫疗法相结合的卡马替尼是目前正在招募或计划中的试验的实例。微信扫描下方二维码了解更多：