卡博替尼(XL184)在黑色素瘤中的研究

　　II期随机终止试验评估了一组卡博替尼（XL184）治疗转移性黑色素瘤的有效性，卡博替尼是一种酪氨酸激酶的口服生物利用抑制剂，包括VEGF受体，MET和AXL）。

　　方法：

　　在为期12周的服药期间，患者每天接受100 mg卡博替尼的治疗。在第12周时，根据实体瘤反应评估标准（RECIST）将病情稳定（SD）的患者随机分配至卡博替尼或安慰剂。主要终点为第12周的客观缓解率（ORR）和随机化后无进展生存期（PFS）。

　　结果：

　　登记了77例患者（62％皮肤，30％葡萄膜和8％粘膜）。在第12周，ORR为5％39％的患者患有SD。在导入阶段，总体上55％的可评估患者和59％的葡萄膜黑色素瘤可观察到目标病变较基线减少。卡博替尼随机分组后中位PFS为4.1个月，安慰剂为2.8个月（危险比为0.59；P= 0.284）。研究第1天的中位PFS为3.8个月，6个月PFS为33％，中位总生存期为9.4个月。最常见的3/4级不良事件是疲劳（14％），高血压（10％）和腹痛（8％）。据报道，由于憩室穿孔引起的腹膜炎死亡，其中1例与治疗有关。

　　结论：卡博替尼（XL184）在包括葡萄膜黑色素瘤在内的转移性黑色素瘤患者中具有临床活性。有必要进行进一步的临床研究。

　　最近在治疗转移性黑色素瘤患者中取得了显着进展，包括开发了免疫检查点蛋白的抑制剂和针对蛋白激酶BRAF和MEK的靶向疗法。Ipilimumab（一种抗CTLA4抗体）以及nivolumab和pembrolizumab（针对PD-1的抗体）在晚期黑色素瘤中已表现出显着的临床活性，包括PFS和OS的改善以及持久应答的诱导。

　　在一项针对BRAF突变性黑色素瘤患者的关键性III期随机试验中，维拉非尼的客观缓解率达到48％，中位PFS分别为5.3个月和Dacarbazine的5％和1.6个月。维拉非尼的中位OS为13.2个月，而达卡巴嗪的中位OS为9.6个月。当结合使用BRAF和MEK抑制剂时，在BRAF突变的黑色素瘤中观察到PFS显着改善;vemurafenib + cobimetinib的研究报道中位PFS为9.9个月，dabrafenib + trametinib的研究报道中位PFS为9.3个月。在延长的随访中，维拉非尼+ cobimetinib的中位OS为22.3个月，而单用vemurafenib的中位OS为25.1个月，达拉非尼+曲美替尼的中位OS为25.1比单独的dabrafenib的中位OS为18.7个月。然而，通常在暴露于BRAF和MEK抑制剂后才出现治疗抵抗性，并且仍然需要其他治疗选择。另外，应该注意的是，只有约50％的黑色素瘤带有BRAF突变，而在葡萄膜黑色素瘤中，BRAF突变非常罕见。

　　有针对性地针对黑色素瘤中的MET，AXL和VEGFRs的基本原理。MET激活可能由基质HGF表达驱动，已被证明可在多种临床前模型中介导黑色素瘤的生长，扩散和对BRAF抑制的抵抗性。AXL还可调节黑色素瘤的生长和迁移，并与BRAF抑制的抗性有关。VEGFR激酶抑制剂和抗VEGF抗体是用于许多实体瘤恶性肿瘤的标准疗法的一部分，并且已经在黑素瘤中进行了探索。尽管已观察到阿昔替尼，帕唑帕尼和贝伐单抗具有活性，但这些药物均未获批准用于黑色素瘤。临床前数据表明，VEGF途径和MET抑制的组合可有效靶向肿瘤血管生成并抑制肿瘤生长和转移。因此，我们在一项随机中止试验中纳入了一组转移性黑色素瘤患者，以探讨卡博替尼在9种实体瘤类型中的活性。

　　当前分析的结果表明卡博替尼（XL184）在葡萄膜，皮肤或粘膜黑色素瘤患者中具有单药活性。导入阶段后的第12周，RECIST的客观回应率不高（5％）；但是，有57％的患者患有SD。此外，在这种情况下，值得注意的是OS的中位数（9.4个月），PFS（3.8个月）和6个月时的PFS率（33％）是值得注意的。微信扫描下方二维码了解更多：