克唑替尼（crizotinib）是晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。我们进行了这项研究，以调查克唑替尼的药代动力学以及可能增加不良事件（AE）风险的临床和药物基因组学因素。我们将具有临床意义的AE定义为4级血液学毒性，≥3级非血液学毒性以及任何级别的间质性肺疾病。八名ALK阳性NSCLC患者计划每天两次接受250毫克克唑替尼的研究。女性6例，男性2例，大多数患者体重偏低，中位体重为46.8 kg（范围42.4-61.0 kg）。所有患者均出现AE，其中5例出现6个具有临床意义的AE。六名患者需要减少剂量。
在药代动力学分析，第1天和第15从0-12小时的血浆浓度-时间曲线下的平均面积（获得血液样品AUC0-12第15天被显著患者临床显著增加）AES（Ñ =5），而没有（n =3）（P= 0.04）。的遗传多态性分析了ABCB1。ABCB11236TT-2677TT-3435TT基因型的一名患者异常，与其他基因型相比，AUC0-12且第15天的峰值浓度分别为平均值的2.84×和2.61×。我们的结果表明，某些接受克唑替尼治疗的日本NSCLC患者出现了临床上显着的毒性，该毒性与由于基因型和体重因素引起的药代动力学参数改变有关。
据报道，克唑替尼主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，并且是P-糖蛋白的底物。据报道，P-糖蛋白的表达受ATP结合盒亚家族B成员1（ABCB1）单核苷多态性（SNPs）的影响。先前的研究表明，ABCB1SNP与P-糖蛋白的功能之间存在显着关联。有已知的种族差异在ABCB1的SNP。还已知，不同种族的患者中某些抗癌药（如厄洛替尼）的PK和药效学（PD）有所不同。这些因素可能会导致细胞内的差异相对于克唑替尼的胞外浓度。
在这些克唑替尼研究中，常见的不良事件（AE）是视力异常（常见的是视力障碍，畏光或视力模糊），腹泻，恶心，呕吐，便秘，转氨酶水平升高，浮肿，上呼吸道感染，消化不良和头晕。偶尔发生3级或更高级别的AE，包括中性粒细胞减少，转氨酶水平升高，疲劳，间质性肺疾病，肺炎和心电图QTc延长。
在对日本ALK阳性NSCLC患者的crizotinib PKs的评估中，我们发现患者似乎比以前的试验更频繁地出现任何级别的毒性，尤其是临床上显着的毒性。尽管如此，所有的不良事件都可以通过适当的支持治疗和减少剂量进行管理，并且只有一名患者因不良事件而需要中止治疗。这些结果表明克唑替尼的毒性和PKs与体重和ABCB1SNPs的作用有关。
在这项研究中，日本患者似乎比先前试验中的患者更频繁地出现各种等级的毒性。稳态时的PK参数也似乎高于先前试验中的患者。此外，与没有三例的AE相比，五例具有临床显着AE的患者在第15天的AUC0-12的几何平均值显着增加。
这些结果表明克唑替尼的毒性与PK之间存在相关性。毒性和PK差异的潜在原因可能包括体重，性别，种族和PGx。先前的人口PK研究比较了13名亚洲人（包括8名韩国人和5名日本人）和11名非亚洲人（包括白人，黑人和其他）患者的参数。尽管亚洲患者的克唑替尼Cmax和AUC平均值分别为非亚洲患者的1.57倍和1.50倍，但在校正体重后这些差异消失了，因此，人群PK研究得出结论，两者之间的PK差异亚洲和非亚洲受试者是由于体重而不是种族。
在我们的结果中，克唑替尼Cmax的差异在校正体重或体表面积时会丢失AUC和AUC。但是，安全性和有效性概况表明，亚洲患者无需调整剂量。该研究中的日本患者的平均Cmax和AUC值分别为非亚洲患者的1.63倍和1.72倍。由于缺乏数据访问，包括非亚裔患者的个人PK数据和体重，我们无法从统计学上分析我们的日本受试者与以前的非亚裔受试者之间的差异。本研究中毒性和PK的差异可能是由于我们所有受试者的体重都很轻（42.4–61.0 kg）。
总之，我们评估了克唑替尼（crizotinib）在日本ALK阳性NSCLC患者中的PK。在这项研究中，日本患者似乎比先前试验的患者更容易出现任何等级的毒性，尤其是临床上明显的毒性。但是，可以通过适当的支持治疗和减少剂量来控制这些情况，并且只有一名患者因AE而中断治疗。这些结果表明克唑替尼的毒性和PK与体重和ABCB1SNP的作用有关。微信扫描下方二维码了解更多：
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