劳拉替尼lorlatinib可以替代脑放疗

　　在这两种情况下，第二代ALK-TKI在靶向脑转移方面似乎没有比劳拉替尼有效，因为这两名患者在第二代ALK-TKI治疗期间均表现出神经功能恶化，并在转用后迅速改善了临床和影像学水平劳拉替尼。用第二代ALK-TKI治疗的患者发生颅内疾病进展的原因有很多。　　

　　首先，已经确定了获得的对第一代和第二代TKI抗性的不同机制，包括继发性ALK突变，ALK融合基因扩增和其他信号通路的激活。　　

　　劳拉替尼在抑制ALK依赖性信号传导和抑制细胞生长并诱导凋亡方面比crizotinib强30倍，因此，它是对抗所有与临床相关的crizotinib，ceritinib和耐伊莱替尼的ALK突变，尤其是针对G1202R的最有效抑制剂。是抵抗第一代和第二代TKI的最常见原因。　　

　　在这些情况下，尚不清楚是否发生了突变导致对克唑替尼，布里亚替尼和赛立替尼具有耐药性。由于疾病的快速进程和进展部位，无法获得用于分子分析的活检。　　

　　颅内疾病进展的第二个原因是无法通过血脑屏障。众所周知，第一代口服TKI（如克唑替尼）对BBB的渗透性低，而大多数第二代和第三代ALK抑制剂可有效渗透BBB，在脑脊髓液中达到高浓度。实际上，正如个别病例报告所确定的那样，中枢神经系统与克唑替尼血清浓度的比率似乎在0.0006-0.001之间。1而体内研究表明，劳拉替尼的CSF浓度达到未结合血浆浓度的75％。此外，Collier等人使用碳11标记的碳和氟18证实了劳拉替尼对BBB的渗透标记的劳拉替尼和非人类灵长类动物模型中的初始正电子发射断层显像。　　

　　Zou等人证明，在相同的颅内肿瘤模型中，更有效的ALK抑制剂的药效比劳拉替尼高1.5倍，而中枢神经系统利用率低（6％）无法维持肿瘤生长抑制作用，这表明渗透入脑转移是主要的在劳拉替尼活性中的作用。　　

　　总体而言，这些结果表明，劳拉替尼可以有效地穿过血脑屏障，以诱导明显和持久的中枢神经系统反应。　　

　　在我们的第一种情况下，短暂使用ceritinib，因此ceritinib对脑转移的实际作用仍然未知，但是认为治疗方案是坚定的。　　

　　然而，临床恶化与血清肿瘤标志物模式一起提示进展。鉴于使用脑室腹腔引流对患者的临床无影响，可能是由于已经存在脑积水。随着时间的推移，对癌胚抗原（CEA）的测量被证明可作为疾病进程的预测标记。血清CEA水平可能反映了一些ALK重排的NSCLC患者的疾病程度和治疗反应。　　

　　在病例2中，尽管使用了brigatinib2个月，疾病仍在发展。　　

　　随后病例1中肿瘤标志物的快速下降和两名患者的快速临床改善表明劳拉替尼在脑中具有快速的抗肿瘤活性。两种情况在临床和放射学上都得到了证实。我们的患者对劳拉替尼lorlatinib的良好脑反应表明，在第二代ALK-TKI治疗期间患有脑部疾病的患者中，劳拉替尼可以替代脑放疗。