间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种T细胞恶性肿瘤，主要由过度活跃的间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合蛋白驱动。ALK抑制剂（例如克唑替尼（赛可瑞））可提供标准化学疗法的替代品，且毒性和副作用均降低。在临床试验中，由核磷蛋白1（NPM1）-ALK融合蛋白驱动的淋巴瘤患儿对ALK抑制疗法的客观反应率为54％至90％。但是，有一部分患者在治疗的前3个月内进展。ALK抑制剂耐药性发展的机制尚不清楚。
通过在ALCL细胞系中进行全基因组聚集的规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）激活和敲除筛选，并结合源自ALK抑制剂复发的患者肿瘤的RNA测序数据，我们显示对克唑替尼在ALCL中对ALK抑制的抗性可以由白介素10受体亚基α（IL10RA）的异常上调驱动。升高的IL10RA表达重塑了STAT3信号通路，从而绕过了NPM1-ALK引起的其他关键磷酸化。IL-10RA的表达与小儿患者对标准化学疗法的反应无关，这表明克唑替尼和化学疗法的组合可以预防ALK抑制剂耐药特异性复发。
间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是主要影响儿童的T细胞恶性肿瘤，第一个化学疗法方案是在1980年代引入小儿ALCL患者的，但是无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别在50％和75％之间以及70％和90％之间变化复发的情况下，显然需要毒性更小，更有效的治疗方法。在75％的ALK+ALCL病例中，核磷素1（NPM1）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合蛋白是致癌驱动因子。染色体易位引起NPM1-ALK，导致该组成型活性激酶的异位表达，进而上调细胞存活和增殖的效应子，包括JAK / STAT通路。
ALK是理想的药物靶标，因为在新生儿发育过程中内源性表达仅限于神经元细胞。因此，有3个试验研究了小儿ALK+ALCL患者的ALK抑制剂克唑替尼。从初步结果NCT02034981试验显示，5月15日的例进展和对克里唑蒂尼进展的所有案件中的前3个月治疗后开始出现。对于使肿瘤具有原发性耐药性或获得针对靶向疗法的耐药性的分子途径的理解，对于精确预测患者反应和鉴定其他可靶向途径以最大化临床获益至关重要。用于确定ALK抑制剂耐药机制的共识金标准涉及整个外显子组测序，以及在整个治疗过程中通过多次活检从患者那里获得的肿瘤组织的RNA测序（RNA-seq）。到现在为止，少于130名儿科ALK+ALCL患者已在临床试验中接受克唑替尼治疗，并且由于伦理约束和/或患者的健康状况，大多数患者在复发时未接受活检。
然而，定义耐药机制的全球格局需要来自足够多患者的匹配的呈递-复发肿瘤标本。例如，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者抵抗力，编目与每年18 252至54 756新诊断病例在美国的发生率仍是不完全的，目前约有30％的复发患者表现出“未知”耐药机制。这个问题是加剧了小儿恶性肿瘤，如ALK+ALCL，以每年〜80初诊和16复发的病例在欧洲儿童和青少年的发病率。
这种延长的耐药机制发现阶段导致挽救治疗策略发展的致命滞后。为了解决这个问题，我们使用了全基因组聚集的规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）过表达和基因敲除筛选，结合对ALK抑制剂复发的患者肿瘤的RNA-seq数据进行分析，以确定与ALK抑制抗性有关的生物学途径在ALK+ALCL中。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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