目的：劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代间变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，在先前用第一代和第二代ALK抑制剂治疗的ALK重排肺癌患者中已证明具有疗效。除了ALK激酶结构域中的复合突变外，其他驱动劳拉替尼Lorlatinib耐药的耐药机制仍然未知。我们旨在表征ALK重排肺癌患者对劳拉替尼Lorlatinib耐药的机制，并在这种情况下设计新的治疗策略。
实验设计：研究了5例对劳拉替尼lorlatinib有耐药性的耐药机制。纵向肿瘤活检使用高通量下一代测序进行了研究。建立了患者来源的模型以表征获得性耐药机制，并产生了Ba/F3细胞突变体以研究新型ALK化合物突变的作用。在体外和体内评估了药物组合策略以克服劳拉替尼Lorlatinib的耐药性。
结果：鉴定了导致劳拉替尼Lorlatinib耐药的多种生物学机制。上皮间质转化（EMT）介导了两种患者来源的细胞系的耐药性，并且容易受到SRC和ALK双重抑制。
我们对L1196M/D1203N，F1174L/G1202R和C1156Y/G1269A患者中发生的三个ALK激酶结构域化合物突变进行了表征，对劳拉替尼Lorlatinib对ALK的抑制敏感性不同。我们确定了由NF2功能丧失突变引起的耐药性旁路机制，赋予对mTOR抑制剂治疗的敏感性。
结论：这项研究表明，对劳拉替尼lorlatinib的耐药机制是多种多样且复杂的，需要新的治疗策略来根据疾病的进展调整治疗方案。详情请扫码咨询：
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