达拉非尼Dabrafenib诱导的自噬克服了黑素瘤细胞的耐药性

　　在过去的二十年中，大量的化疗药物被开发出来；然而，晚期黑色素瘤仍有不良的预后，是死亡率的主要原因。高死亡率主要是由于化疗无效和肿瘤的强耐药性。达拉非尼(Dabrafenib)是一种B-Raf抑制剂，目前用于治疗与B-Raf基因突变相关的黑色素瘤，该基因突变对细胞生长的调控至关重要。临床数据显示，对于晚期B-RafV600E突变黑色素瘤患者，单次达拉非尼治疗在发生耐药性后6-7个月有效。耐药是目前黑色素瘤治疗中的一个大问题，许多途径已经与耐药有关。然而，达拉非尼治疗耐药的具体机制仍需进一步澄清。　　

　　多种抗癌试剂均可诱导自噬，而自噬被广泛认为是调节癌症发展和进展的重要过程。自噬在癌症治疗中是作为肿瘤的启动子还是抑制子仍有争议。而b-raf突变黑色素瘤在一些研究中，自噬的激活与耐药有关，提供了一个重要的营养补充，艾滋病在黑色素瘤细胞生存，28日在其他的研究中，药物引起自噬是表示增加衰老标记物的水平，显示了其作为一个肿瘤抑制作用。迄今为止，在以达拉非尼为基础的化疗中，自噬的作用还没有被很好地描述。我们的数据表明，达拉非尼以剂量依赖的模式诱导自噬，达拉非尼诱导的自噬克服了黑素瘤细胞的耐药性。　　

　　新的证据表明，内质网应激有助于激活许多类型癌症中与抗癌药物耐药性相关的自噬。然而，自噬和内质网应激在达拉非尼诱导的黑色素瘤耐药中的关系尚不清楚。我们以前曾报道过自噬调节结直肠癌细胞对奥沙利铂21的敏感性，自噬的激活与药物诱导的内质网应激反应有关(未发表)。在我们对黑色素瘤的研究中，我们发现达拉非尼可以诱导内质网应激，进而激活自噬。PERK信号在这一机制中起着至关重要的作用，因为PERK的抑制可以很大程度上降低自噬诱导的水平。因此，我们目前的研究支持达拉非尼诱导的内质网应激可进一步激活自噬，从而在黑色素瘤治疗中提供多个内质网应激-自噬联系的潜在靶点。　　

　　综上所述，我们的研究支持了达拉非尼治疗后内质网应激和自噬在黑素瘤细胞中均被诱导，内质网应激诱导的自噬保护黑素瘤细胞免受达拉非尼的影响。此外，内质网应激和自噬的抑制促进了黑素瘤细胞对达拉非尼的敏感性。这些结果为我们提供了有希望的证据，表明抑制自噬和内质网应激可能对传统的达拉非尼Dabrafenib化疗有治疗作用。需要进一步的研究和临床试验来确定在b-raf突变的黑色素瘤中，自噬操作和其他抗癌药物是否对患者有益。详情请扫码咨询：