达拉非尼和曲美替尼联合治疗的意义

　　脑转移是晚期黑色素瘤患者死亡的主要原因。黑色素瘤靶向药物在大脑中的充分分布对于治疗成功至关重要。最近，整体存活率的提高导致美国食品药品监督管理局（FDA）批准了v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同系物B（BRAF）抑制剂vemurafenib和达拉非尼（dabrafenib）以及促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK） -1/2抑制剂曲美替尼。然而，脑转移和耐药性的出现仍然是一个重大问题。MEK-1 / 2在有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号传导途径中位于BRAF的下游，使其成为对抗耐药性的有吸引力的靶标。

　　最近批准的达拉非尼和曲美替尼的组合已显示出无进展生存期的改善。然而，有效治疗脑转移需要两种化合物在大脑中的充分分布。在先前的研究中，我们发现达布拉非尼的大脑分布有限。本研究的目的是调查影响曲美替尼脑分布的因素。体外研究表明，曲美替尼是P-糖蛋白（P-gp）和Bcrp（血脑屏障中发现的外排转运蛋白）的底物。在转基因小鼠模型中的体内研究证实，P-gp在限制曲美替尼的脑部分布中起着重要作用。脑与血浆分配系数（AUC体外研究表明，曲美替尼是P-糖蛋白（P-gp）和Bcrp（血脑屏障中发现的外排转运蛋白）的底物。

　　在转基因小鼠模型中的体内研究证实，P-gp在限制曲美替尼的脑部分布中起着重要作用。脑与血浆分配系数（AUC体外研究表明，曲美替尼是P-糖蛋白（P-gp）和Bcrp（血脑屏障中发现的外排转运蛋白）的底物。在转基因小鼠模型中的体内研究证实，P-gp在限制曲美替尼的脑部分布中起着重要作用。脑与血浆分配系数（AUC与野生动物相比，Mdr1a / b（-/-）（P-gp基因敲除）和Mdr1a / b（-/-）Bcrp1（-/-）（三重基因敲除）小鼠的大脑/ AUC血浆）大约高5倍-型和Bcrp1（-/-）（Bcrp基因敲除）小鼠。在野生型和Bcrp基因敲除小鼠之间，曲美替尼的脑分布相似。

　　这些结果表明，P-gp在限制曲美替尼的脑部分布中起着重要作用，并且对于将曲美替尼作为单一药物或联合治疗黑色素瘤脑转移的使用可能具有重要意义。

　　黑色素瘤中有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的活化突变的最新发现导致转移性黑色素瘤的治疗选择有了重大进展。这些激活的突变通过MAPK途径引起结构性信号转导失调，该信号转导刺激了磷酸化的细胞外信号调节激酶的核易位，随后的基因转录以及最终的肿瘤生长和增殖。在超过50％的转移性黑色素瘤患者中，BRAF（v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B）发生了突变。大多数具有BRAF突变的患者在600位氨基酸（V600E; BRAFV600E）上表现出缬氨酸到谷氨酸的取代。

　　FDA批准的BRAF抑制剂（vemurafenib和达拉非尼）和有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂曲美替尼，已显示出对外周BRAFV600E突变肿瘤的显着初始疗效。Vemurafenib和达拉非尼均在3期临床试验中显示出与dacarbazine相比无进展生存期和总体生存期显着改善后均获批准。与vemurafenib和达拉非尼相似，在具有BRAFV600突变的患者的3期临床试验中，曲美替尼显示4.3个月的无进展生存期，而化疗组为1.5个月。对BRAF抑制剂治疗的抗药性的出现通常通过下游MEK信号的过度激活而发生，与BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼同时进行的治疗与单药治疗相比显着延长了生存期。还定义了BRAF抑制剂抗性的其他机制，包括受体酪氨酸激酶NRAS或PI3K / mTOR的过度活化，这些发现表明，分子靶向药物的各种组合将成为治疗黑色素瘤的标准微信扫描下方二维码了解更多：