曲美替尼Trametinib治疗抑制了CD8+T细胞的扩张

　　曲美替尼（Trametinib）的作用首先在mhc-单倍体GVHD模型中进行了检验。(C57BL/6×DBA/2)F1杂种(B6D2F1；H-2b/d)小鼠输注C57BL/6(B6；H-2b/b)全体照射(TBI)(10.5Gy)后的BM和T细胞。对照组BMT小鼠在TBI后单独使用BM。载体治疗组小鼠在1个月内因MHC不匹配而出现肠道GVHD症状，随后出现以持续腹泻和严重体重减轻为特征的临床综合征；2个月后小鼠死亡。　　

　　从第0天到第30天，以0.1和0.3mg/kg/d的剂量口服给药或曲美替尼（Trametinib）。两种曲美替尼（Trametinib）给药组患者生存时间均显著延长(P<0.01[0.1mg/kg]和P<0.001[0.3mg/kg])，体重减轻程度降低(P<0.01和P<0.001)，临床GVHD评分降低(P<0.01和P<0.001)。　　

　　第10天的外周血流式细胞术分析显示，载体处理小鼠CD4+和CD8+T细胞中的ERK1/2高度磷酸化，曲美替尼（Trametinib）处理小鼠的ERK1/2以剂量依赖的方式受到抑制。流式细胞术分析小鼠脾脏T细胞亚群显示，在GVHD小鼠(BM+T，vehicle)中，CD8+T细胞扩张并优于CD4+T细胞，而0.3mg/kg/d的曲美替尼（Trametinib）治疗抑制了CD8+T细胞的扩张。　　

　　值得注意的是，虽然GVHD小鼠中大多数CD4+和CD8+T细胞具有效应记忆T细胞表型(CD62L-cells)，幼稚T细胞(CD62L+cells)减少，但曲美替尼（Trametinib）处理的小鼠中仍检测到大量幼稚T细胞。　　

　　35天，他走时染色结肠粘膜的汽车集团证明改变黏膜，黏膜下层的淋巴细胞浸润，极性，和凋亡的身体，而trametinib减弱这些影响。这些发现表明trametinib抑制肠道GVHD通过抑制RAS/MEK/ERK通路的激活和表明它抑制的功能分化幼稚T细胞记忆T细胞体内。详情请扫码咨询：