曲美替尼Trametinib抑制MEK是一种有吸引力的治疗选择

　　免疫抑制是造血干细胞移植后安全实现供体细胞移植的关键;然而，GVHD和GVT效果的分离是困难的。基于我们之前关于U0126和selumetinib主要作用于人类细胞的研究结果，我们研究MEK抑制剂trametinib在小鼠BMT模型中是否有选择性地抑制GVHD而保留GVT作用。曲美替尼通过raf依赖的MEK1/2激活选择性地抑制ERK1/2磷酸化。之所以选择它是因为它的IC50较低，并且每天给药一次足以抑制体内ERK1/2磷酸化。　　

　　我们之前的工作没有检查长期给药MEK的可行性以及这种剂量是否能显著抑制(而不是延迟)移植物抗宿主病的表现。在本研究中，我们最终证明，在多个小鼠BMT模型中，低剂量曲美替尼治疗30天显著抑制了GVHD。曲美替尼抑制了T细胞的分化和CD8+ T细胞的扩张，同时保留了B细胞的移植和treg的重组。高剂量trametinib破坏骨髓细胞移植，但这不是观察低剂量的管理，仍然抑制移植物抗宿主病。最后，允许保留GVT trametinib治疗效果，而他克莫司废除GVT效果。作为trametinib专门特定的抑制性影响MEK1/2，这些影响不太可能来自其他不相干的交互。我们的报告为选择性抑制GVHD，同时保留GVT的药理作用铺平了道路。　　

　　在GVHD小鼠模型的T细胞中RAS/MEK/ERK通路被激活，我们证实了这一点。我们的结果表明药理上MEK抑制抑制了主要和次要抗原不匹配的小鼠GVHD。和有趣的是，trametinib减少早期死亡BMT后第十天，虽然临床GVHD分数仍然是最小的。有可能是MEK抑制抑制cytokine-releasing综合症BMT后，这是符合我们之前的结果和在诊所都是有益的。　　

　　在许多恶性血液病中，RAS/MEK/ERK通路是组成性激活的，MEK抑制剂已经显示出抗白血病和淋巴瘤的肿瘤效力。与钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素相比，MEK抑制剂可能不太可能增加造血干细胞移植后潜在恶性肿瘤的复发。此外，钙调磷酸酶抑制剂的另一个局限性是，它们降低了GVT作用，增加了潜在恶性肿瘤复发的风险。曲美替尼在相同的情况下保留了GVT作用，这使其成为目前可用的免疫抑制剂的一个有吸引力的替代(或辅助)。　　

　　MEK抑制剂以一种记忆阶段依赖的方式影响人类T细胞，即，他们选择性地抑制幼稚型和中央型记忆T细胞，同时保留效应型记忆T细胞。在我们的GVHD小鼠模型中，大多数T细胞已分化为效应记忆T细胞;但在曲美替尼处理的小鼠脾脏中仍检测到一些naive T细胞，说明曲美替尼抑制了naive T细胞向效应性记忆T细胞的功能分化。这些发现与我们在体外对人T细胞的观察结果一致，表明MEK抑制的记忆阶段依赖性抑制发生在体内。　　

　　研究表明MEK抑制可诱导Foxp3+ treg。这些发现未得到证实，这可能归因于小鼠BMT模型的复杂性。然而，考虑到treg在限制GVHD和支持干细胞移植方面的重要作用，MEK抑制仍然保留了一些Foxp3+ treg，这一事实可能对造血干细胞移植有益。　

　　在造血干细胞移植的背景下，非特异性T细胞耗竭增加感染率和潜在的血液恶性肿瘤的复发风险。因此，有选择地从移植物中清除CD45RA+幼稚T细胞以减少急性和慢性移植物抗宿主病的方法正在研究中。然而，体外选择性耗竭的成本很高，目前尚不清楚这种方法是否能减少慢性移植物抗宿主病，因为慢性移植物抗宿主病被认为来自于与移植物源性造血干细胞分化的T细胞。我们对曲美替尼的策略是独一无二的，因为它可以选择性地从药理学上抑制GVHD。　　

　　除了T细胞激活，炎症因子和体液免疫也参与移植物抗宿主病。MAPK通路在几种炎症因子的产生中发挥重要作用，如TNF-α、IL-1β和IL-6，而MEK抑制可下调这些细胞因子。此外，MEK抑制也参与B细胞的激活。因此，有理由认为MEK抑制抑制了慢性移植物抗宿主病特异性的病理过程，如纤维化和硬化。　　

　　Geest等人利用微阵列技术分析了CD34+中性粒细胞祖细胞的遗传特征，发现MEK/ERK通路的激活对其扩展和存活很重要。Sui和同事还报道了MEK抑制抑制红细胞生长。　　

　　这些发现引起了人们对MEK抑制可能干扰骨髓移植后干细胞移植和造血的关注。在我们的模型中，高剂量的曲美替尼干扰了髓系移植，并暂时性地减少了粒细胞性MDSCs的数量，而低剂量的曲美替尼则没有这种作用。这表明，在低剂量下，MEK抑制剂不会影响移植后的移植和造血。然而，在MEK抑制剂的临床试验设计中，应密切关注剂量安排和血清浓度，以避免不良事件的发生。　　

　　总之，我们的结果表明，曲美替尼抑制MEK是一种有吸引力的治疗选择，可以预防或减少GVHD，但仍然可以抑制潜在的血液恶性肿瘤的复发。虽然尚不清楚来自小鼠BMT模型的体内结果是否可以直接翻译到人类造血干细胞移植，但我们的结果与人类淋巴细胞的体外结果是一致的。鉴于曲美替尼已被批准用于治疗耐药黑色素瘤的临床应用，且其安全性已得到证实，我们认为，我们的研究结果证明在临床试验中使用曲美替尼预防和/或治疗GVHD是合理的。详情请扫码咨询：