达拉非尼(dabrafenib)药物相互作用

　　在细胞增殖测定中，已证明达拉非尼（dabrafenib）以200 nM的抑制50％的BRAF激酶活性（IC50）所需的药物浓度抑制BRAFV600E突变的细胞系。另外，也能够抑制与细胞系BRAFV600K，BRAFV600D和BRAFV600R突变。

　　体内实验显示，在BRAFV600E（Colo 205）异种移植小鼠模型中，肿瘤生长受到抑制。最终剂量达拉非尼后6小时的肿瘤标志物的免疫组织化学分析显示，ERK磷酸化和Ki67分别下调89％和28％，而生长抑制标志物p27上调54％。

　　药效学和药物相互作用：

　　用异种移植模型（Colo 205）进行的体内实验证明了对ERK的快速抑制（2小时内）。此外，当达拉非尼的循环浓度低于体外研究中抑制作用所需的浓度时，给药后可持续长达18 h抑制ERK。人们认为这是由于活跃的循环代谢产物而不是药物在肿瘤内的积累。

　　在设计为3 + 3的I期试验中，没有达到最大耐受剂量，每天耐受两次300 mg的剂量是可以耐受的。在II期研究中，每天两次选择150 mg的剂量作为氟脱氧葡萄糖的最大应答– PET研究和在此剂量下观察到肿瘤标志物，进一步增加会导致毒性。

　　每天两次剂量为150 mg，给药后2 h记录最大血浆浓度，平均终末半衰期为5.2 h。在配对的肿瘤活检中，使用70–200 mg达拉非尼治疗的8例患者中，磷酸化ERK的中位抑制率为基线的83.9％。

　　肝代谢和胆汁分泌是消除达布拉非尼及其代谢产物的主要途径。尽管中度至重度肝功能不全的患者应谨慎行事，与维拉非尼相比，达拉非尼（dabrafenib）与肝炎无关。Dabrafenib被CYP2C8和CYP3A4代谢为羟基-dabrafenib，因此应避免使用这些酶的强抑制剂或诱导剂。

　　Dabrafenib会诱导CYP3A4并会诱导其他酶，例如CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19，因此应加强对华法林和地高辛等药物的监测。在3％的受试者中，达拉非尼与QTc间隔距基线ECG的最大增加> 60 ms相关。应避免在延长QTc的高风险中同时使用药物。

　　轻度肾功能不佳似乎未影响达布拉非尼的清除率，但是尚未对严重损害的患者进行过药物研究。因此，应谨慎使用。

　　人群药效学分析未显示年龄对达拉非尼代谢有重要影响。但是，年龄大于75岁的人预测与75岁以下的人相比，血浆羧基和去甲基达布拉非尼血浆浓度高40％。

　　在I期研究中，有20％的患者发现了发热性发热，与第1天的剂量成正比，但在重复给药后则较少。发热的机制尚不清楚，但据认为可能是由于羟基达布非尼的存在所致。达拉非尼的代谢物。在I / II期研究中，有较高的循环羟基达布拉非尼导致发热增加的趋势。尽管确切的机制尚不清楚，但有人提出它可能是免疫介导的，并且可能与细胞因子的释放有关。此外，有人提出，曲美替尼（一种MEK抑制剂）会影响达拉非尼驱动的发热，因为这种发热在接受这些药物联合治疗的患者中更为普遍。

　　就转移性黑色素瘤的功效而言，达拉非尼（dabrafenib）已被证明可与其他BRAF抑制剂媲美。它对主要的不良事件耐受良好，包括发热，关节痛和皮肤毒性，所有这些都是可以控制的。与曲美替尼联用，疗效得到进一步改善。未来的研究将确定克服耐药性的方法以及BRAF抑制是否与免疫疗法协同作用。微信扫描下方二维码了解更多：