曲美替尼Trametinib可以提高DTC患者的临床效益

　　目的:　　

　　分化型甲状腺癌(DTC)对VEGF受体抑制剂有反应。VEGF通过RAS/RAF/MEK信号传递。我们评估VEGF受体抑制剂pazopanib和MEK抑制剂trametinib对晚期实体瘤和DTC的安全性和有效性。　

　　患者和方法:　　

　　晚期实体瘤患者纳入了一期多中心临床试验和DTC扩展队列研究。患者每日服用帕佐帕尼400-800mg，曲美替尼1-2mg。扩展队列的疗效在治疗6个月时通过客观反应(OR)进行评估。　　

　　结果:　　

　　26名患者被纳入了5个剂量水平的研究。未达到MTD；II期推荐剂量为每天口服帕佐帕尼800mg，口服曲美替尼2mg。在1剂量水平存在一种剂量限制性毒性，伴有3级疲劳和肌肉无力。常见的3级不良事件是转氨酶升高(19%)、腹泻(15%)、高血压(12%)和疲劳(8%)。13例患者被纳入DTC队列；OR为33%(95%可信区间9.9，65.1%)，中位无进展生存期为10.7个月。在计划的中期分析表明与历史对照相比，单独使用pazopanib活性增加不足后，队列研究终止。肿瘤直径缩小与肿瘤p-ERK变化负相关(Spearmanρ=−0.71；P=0.05)。NRAS突变与应答相关(FisherexactP=0.008)。　　

　　结论:　　

　　Pazopanib+trametinib在完全单药剂量且具有临床活性的DTC患者中是可耐受的，但没有达到预定的缓解率目标。　

　　VEGF通路是负责血管生成的重要信号级联，其次要作用包括促进多种癌症的增殖和转移，包括分化型甲状腺癌。VEGF结合其配体受体，VEGF受体(R)1-3，然后激活下游信号级联，导致促生存信号和参与血管生成的基因转录。与许多受体酪氨酸激酶一样，VEGFR1-3可以激活主要的促生存回路，包括AKT/pi3k信号通路以及RAS信号通路。RAF/MEK/ERK信号通路参与调节正常细胞增殖、生存和分化，该通路在包括DTC在内的多种癌症中经常异常上调。　　

　　DTC是一个非常普遍的癌症与>600000例患有这种疾病在美国目前的支柱。90%的患者发现治疗早期或局部晚期疾病手术和放射碘治疗。BRAF突变和RAS基因，以及重组RET，载重汽车，和筛选基因以及其他人都被发现在大多数(70%)的患者。两个批准治疗先进，radioiodine-refractoryDTC，lenvatinib索拉非尼，除了其他激酶外，还有针对VEGFR2的多激酶抑制剂。Pazopanib是一种口服VEGFR、血小板源性生长因子(PDGF)受体、KIT、成纤维细胞生长因子(FGF)受体和RAF的多激酶抑制剂，已被批准用于晚期肾细胞癌和晚期难治性软组织肉瘤(。pazopanib用于DTC的II期临床试验也显示出了活性，49%的患者出现了RECIST部分反应。　　

　　MEK抑制剂在DTC中测试较少。Selumetinib是一种选择性MEK1/2抑制剂，在一项针对20名患者的小型研究中，已被测试为一种潜在的再分化药，在放射碘治疗之前，有5名患者出现了PRs，另外3名患者出现了病情稳定。　　

　　本小组此前曾报道，口服MEK1和MEK2的高度特异性抑制剂曲美替尼(trametinib)与pazopanib联合应用于甲状腺癌细胞株和异种移植瘤模型中，可产生协同抑制肿瘤生长的效果。我们假设，与单独使用帕唑帕尼相比，抑制酪氨酸激酶受体VEGFR和PDGFR并添加MEK抑制剂曲美替尼可以提高DTC患者的临床效益。我们登记了一项I期研究，即pazopanib和曲美替尼联合治疗所有实体瘤，并在MTD时扩展DTC队列。详情请扫码咨询：