曲美替尼(trametinib)使肿瘤生长退化

　　从患者获得的胰腺导管腺癌（PDAC）在裸鼠的胰腺尾部原位生长，以建立患者来源的原位（PDOX）模型。植入后7周，PDOX裸鼠分为以下几组：未治疗的对照组（n= 7）；未治疗的对照组（n= 7）。吉西他滨（100 mg / kg，腹腔注射，每周一次，连续2周，n= 7）；Cobimetinib（5 mg / kg，口服，连续14天，n= 7）；卡培替尼（0.3 mg / kg，口服，连续14天，n= 7）;曲贝汀（0.15 mg / kg，静脉内，每周一次，连续2周，n= 7）;替莫唑胺（25 mg / kg，口服，连续14天，n= 7）;卡非佐米（2 mg / kg，静脉内，每周两次，连续2周，n= 7）;硼替佐米（1 mg / kg，iv，每周两次，连续2周，n= 7）;MK-1775（20 mg / kg，口服，连续14天，n= 7）；BEZ-235（45 mg / kg，口服，连续14天，n= 7）；伏立诺他（50 mg / kg，腹腔注射，连续14天，n= 7）。只有MEK抑制剂cobimetinib和曲美替尼（trametinib）使肿瘤生长退化，并且它们比其他疗法更有效（分别为p<0.0001），从而证明了PDAC的PDOX模型的精确性及其在个体化胰腺癌治疗中的潜力。

　　吉西他滨（GEM）是胰腺癌一线治疗具有大约10％不良反应率。对胰腺癌测试新药物包括MEK抑制剂（cobimetinib [COB]，trametinib [TRA]）中，PI3K / mTOR抑制剂（BEZ-235），HDAC抑制剂（伏立诺他），蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，卡非佐米），一个嫣-1抑制剂（MK-1775），替莫唑胺（TEM）和曲贝（TRAB）。无论是病人的肿瘤对这些药物的敏感性并不可知一个修道院。遗传概况分析可以提供重要的信息，但不一定与药物敏感性相匹配。

　　临床相关的胰腺癌小鼠模型可以根据个体患者的肿瘤进行精确治疗。为此，我们的实验室采用手术原位植入（SOI）技术开创了患者源性原位异种移植（PDOX）裸鼠模型，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，宫颈癌，结肠癌，胃癌，黑色素瘤，肉瘤，以及胰腺癌。PDOX模型是由我们实验室在过去28年中开发的，与皮下移植模型异位生长且很少转移的皮下移植模型相比，它具有许多优势，包括像患者一样的转移模式。

　　在先前对BRAF-V600E突变型黑色素瘤的PDOX研究中，MEK抑制剂曲美替尼是导致肿瘤消退的4种受试药物中的唯一药物。另一种MEK抑制剂COB可能减慢但不阻止其生长或导致黑色素瘤消退。这项研究的患者患有BRAF-V600E突变的黑色素瘤，由于维拉非尼（VEM）靶向这种突变，因此被认为是维罗非尼（VEM）的一线治疗的强力候选人。但是，VEM在PDOX模型中无效。因此，PDOX模型有助于确定曲美替尼对黑色素瘤PDOX的非常高的疗效，并且是该患者的有前途的药物。这些结果证明了PDOX模型用于癌症治疗的强大精确性，仅通过基因组分析无法实现。

　　因此，在本研究中，在来自患者的患有胰腺癌的PDOX裸鼠模型中，我们评估了曲美替尼和COB以及其他8种药物，以找到针对该患者的最佳治疗策略，并证明了胰腺癌PDOX模型的准确性。与黑色素瘤PDOX一样，曲美替尼和COB在胰腺癌PDOX中最有效。

　　结果：

　　与未经治疗的对照组相比，所有接受测试的药物（包括GEM，COB，曲美替尼，TRAB，TEM，卡非佐米，硼替佐米，BEZ-235，伏立诺他）在治疗开始后第14天与未治疗的对照组相比均抑制胰腺癌PDOX中的肿瘤生长（分别为p<0.0001） 。但是，只有MEK抑制剂COB和曲美替尼使肿瘤生长退化，并且它们比包括GEM在内的其他药物（分别为p<0.0001）明显更有效，GEM被广泛用作胰腺癌的一线标准疗法（p<0.0001）。COB和曲美替尼之间无显着差异（p= 0.0988）。微信扫描下方二维码了解更多：