达拉非尼Dabrafenib是一种有效的BRAF激酶活性抑制剂

　　目的:　　

　　研究达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAFV600突变阳性、不能切除的转移性黑色素瘤的安全性和有效性。　　

　　病人:　　

　　中期上市后监测(PMS)分析的监测期为2016年6月至2018年11月，纳入112例接受达拉非尼和曲美替尼治疗的不可切除的转移性BRAFV600黑色素瘤患者。　　

　　结果:　　

　　安全分析集包括112例患者，几乎所有患者都是IV期疾病(n=97，86.61%)，东方肿瘤合作组表现状态为0或1(n=102，91.07%)，平均(标准差)乳酸脱氢酶水平为354.3(456.4)U/L(n=105)基线。达拉非尼日中位数剂量为300.0mg/d(118-300)，曲美替尼日中位数剂量为2.00mg/d(1.0-4.0)。84例(75%)患者有药物不良反应(adr)，常见adr(发生率≥5%)为发热(49例，43.75%)、肝功能异常(11例，9.82%)、皮疹和血肌酸磷酸激酶升高(9例，8.04%)、结节红斑(6例，5.36%)。本研究报道的大部分adr与以往试验报道的一致。在110例患者的疗效分析集中，客观缓解率为55.45%(95%置信区间45.67-64.93%)，中位无进展生存期为384.0天(251.0天-未达到)。　　

　　结论:　　

　　在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的不可切除的BRAF基因突变的转移性黑色素瘤患者中，没有观察到新的安全性或有效性问题。　　

　　黑素瘤是由色素细胞或黑素细胞引起的恶性肿瘤。虽然黑素瘤大多起源于皮肤，但它们也可以低频率发生在各种非皮肤黑素细胞存在的皮肤外部位，包括呼吸、胃肠道和泌尿生殖系统部位。研究报告了不同种族的黑色素瘤发病率的差异。白种人中常见的疾病，超过76000新病例和9000例死亡于2012年在美国报道，而这种疾病在亚洲人不太常见，包括日本，大约1-2新病例报告每年每100000人和4000年日本在2016年与黑素瘤患者报告。　　

　　历史上，转移性黑色素瘤被认为是最具治疗挑战性的恶性肿瘤之一。然而，由于BRAF的发现V600体细胞错义突变在大约50%的恶性黑素瘤和较低的频率范围广泛的人类癌症，有显著进步发展的靶向治疗不可切除的转移性黑色素瘤，高响应率。BRAF突变导致BRAF激酶蛋白的组成性激活，从而促进丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的过度激活，其中包括丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)，这是细胞增殖和存活的必要调节因子。　　

　　达拉非尼是一种有效的、选择性的BRAF激酶活性抑制剂，而曲美替尼是一种可逆的、高度选择性的MEK1/MEK2激活的别构抑制剂。全球第三阶段研究，在关键的组合dabrafenibtrametinib显示统计学意义和临床相关的改善无进展生存(PFS)和总生存期患者BRAFV600mutation-positive黑素瘤，这建立了联合治疗作为标准治疗选择BRAFV600mutation-positive黑色素瘤。　　

　　达拉非尼和曲美替尼作为单药或联合疗法已在美国和欧洲获得批准，用于BRAFV600突变的不可切除或转移性黑色素瘤的适应症。据报道，BRAFV600突变在日本人中的频率低于白种人。一项针对BRAFV600突变阳性晚期皮肤黑色素瘤日本患者的1/2期研究表明，达拉非尼和曲美替尼联合用药在日本患者中的疗效和药代动力学特性与全球研究[14]观察到的相似。2016年3月，日本批准了达拉非尼单药和达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAF突变阳性不可切除恶性黑色素瘤患者。　　

　　然而，日本患者在临床研究中的新药应用人数较少。2016年6月，fda启动了一项针对日本不可切除的BRAF突变黑色素瘤患者的达拉非尼和曲美替尼上市后监测(PMS)，以确定在日本临床环境中达拉非尼和曲美替尼的安全性和有效性。经前综合症正在进行的条件是，所有接受达拉非尼Dabrafenib治疗的日本黑色素瘤患者-和/或临床实践中可能被登记。在此，我们报告基于截至2018年11月收集的数据(数据截止日期)分析的正在进行的PMS中期结果。详情请扫码咨询：